遺伝性乳がん、治療の進め方は?診断・治療後の対応は?

監修者大住省三(おおすみ・しょうぞう)先生
国立病院機構四国がんセンター がん診断・治療開発部長兼乳腺外科医長
1957年徳島市生まれ。82年岡山大学医学部卒業。愛媛県立伊予三島病院外科などを経て、91年より1年間米国スタンフォード大学留学(病理学)。93年国立病院四国がんセンター外科勤務。2005年乳腺科医長、12年がん診断・治療開発部長を兼任。

(名医が語る最新・最良の治療 乳がん 2011年11月25日初版発行)

家族歴や遺伝子がかかわる乳がんとその治療

 乳がんのなかには、ある特定の遺伝子が発症にかかわっていることが解明されているものがあります。そのようなタイプの乳がんを「遺伝性乳がん」と呼んでいます。

「がんになりやすい体質」をつくる特定の遺伝子がある

遺伝性乳がんと家族性乳がん

 人間の一つの細胞には約2万5000種類もの遺伝子が存在しています。それらのなかには、がんの発生を抑える遺伝子や、がんの発生を促す遺伝子なども含まれています。こうした遺伝子には、通常は病的な変異はみられないのですが、食べ物や紫外線、喫煙などさまざまな環境の影響によって、遺伝子に変異が引きおこされてしまい、それが積み重なることでがんを発症すると考えられています。
 がん抑制遺伝子をブレーキ、がん遺伝子をアクセルと考えるとわかりやすいかもしれません。遺伝子変異によって、ブレーキが効かなくなったり、アクセルが踏みっぱなしになったりする状況が生まれてしまうのです。
 しかし、なかには生まれたときからすでに、特定の遺伝子に病的な変異があるために、ささいなことがきっかけで普通の人よりアクセルがかかりやすくなったり、ブレーキがきかなくなったりして、がんが発症しやすい人がいます。
 このように「がん発症にかかわる遺伝子(原因遺伝子)の変異」があり、それが原因で発症したと考えられる乳がんを「遺伝性乳がん」といいます。遺伝性のがんは、大腸がんなど乳がん以外のほかのがんでもみられます。
 一方、遺伝性かどうかという視点ではなく、家族や血縁者のなかに乳がんにかかった人がたくさんいる家系があります。これを「家族性乳がん」と呼んでいます。このなかには、遺伝が原因のこともあるでしょうが、遺伝が原因ではなく、がんにかかりやすい生活環境を共有したことによるものもあると思われます。さらに、「遺伝性乳がん」であっても、家族歴のないこともあります。「遺伝性乳がん」と「家族性乳がん」はかなり重なっていますが、重なっていない部分もあります。

BRCA1、2はがん抑制遺伝子

BRCA1とBRCA2ががん発生にかかわる遺伝子

 乳がんでは、発生に直接かかわる特定の遺伝子がいくつかわかっています。いま注目されているのは、BRCA1とBRCA2という2種類の遺伝子です。遺伝性乳がんの70~90%に、BRCA1、あるいはBRCA2どちらかの遺伝子に病的な変異があるとされています。これらの遺伝子の変異によって発症した乳がんを「遺伝性乳がん、卵巣がん症候群(卵巣がんも発症しやすい)」と呼び、乳がん全体の5~10%を占めているといわれています。
 BRCA1、2はともにDNAの修復に関係するがん抑制遺伝子と考えられていて、ブレーキとしての働きが壊れやすくなっているために、乳がんを発生しやすくなります。
 これらの遺伝子に変異があるかどうかは、コレステロール値や血糖値の測定と同じように、患者さんに負担の少ない血液検査によって診断することができるようになっています。
 私たちは遺伝子を父親と母親から一つずつ受け継ぎ、子どもに一つ渡します。両親のどちらかにBRCA1、2に病的な変異がある場合、2分の1の確率で、子どもに受け継がれていきます。そのため、乳がん発生にかかわる特定遺伝子の変異をもつ家系では乳がんの発症が高くなるという状況がみられます。男性は乳がんにはなりにくい(発症率は乳がん全体の約1%)ですが、この遺伝子の病的な変異をもっていることがあります。したがって、父親からこの遺伝子を受け継ぐこともあります。
 海外の統計になりますが、BRCA1、2遺伝子の変異をもつ人が、50歳までに乳がんを発症する率は33~50%、70歳までなら約56~87%に上ります。一般的には、50歳までに乳がんを発症する率はわずか2%なので、遺伝子変異があると、非常に高い確率で発症することが理解できるでしょう。

●遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の特徴
・若い年齢(40歳未満)で乳がんを発症しやすい
・両側の乳房に乳がんができやすい(再発ではなく、新たにがんができる)
・卵巣がんを発症しやすい
・家族のなかに乳がんまたは卵巣がんの患者さんが複数いる
・家族のなかに男性の乳がん患者さんがいる

遺伝子変異がある場合の乳がん発症リスク

若年性で、治療後も発症を繰り返すのが特徴

 BRCA1、2に病的な変異がある遺伝性乳がん、卵巣がん症候群の発症に関しては、上の表のような特徴がみられます。
 アメリカやヨーロッパの先進国では、こうした遺伝子の変異をもつ患者さんをみつけて、乳がんや卵巣がんの早期発見や発症の予防を行い、若くしてがんで亡くなることを防ぐ対策が日常の診療のなかで行われています。また、上の表に挙げたような特徴をもつ乳がんの患者さんがいた場合、家族も遺伝的に乳がんになる可能性が高いという情報を説明し、患者さんの希望があれば、遺伝子診断が行われています。

診断、治療の進め方は?

 血液検査で診断。治療法は一般的な乳がんと同様です。ただし、「治療後の継続的な検診」が必要で、欧米では予防的切除が検討されることもあります。

患者さんをフォローするカウンセリング体制が必要

変異遺伝子は1/2の確立で受け継がれる

 BRCA1、2は血液中に存在する白血球のDNAから調べることができます。患者さんの血液をとって調べるこの検査を、「BRCA1/2遺伝子検査」といいます。希望すれば誰でも受けられますが、健康保険が使えないので、自費診療となり、当院では約20万円の検査料を設定しています。遺伝子の分析は専門の検査会社に依頼し、結果が出るまでには1カ月ほど時間がかかります。個人の遺伝子情報を調べることになるので、血液サンプルや検査書類の名前などは暗号で表記され、私たちをふくめ第三者が見てもまったくわからないようになっています。
 通常の血液検査と同じく、少量の血液をサンプルとしてとるだけですから、検査そのものは患者さんの負担にはなりません。ただし、その結果のもつ意味は決して、軽いものではありません。
 とくに、欧米に比べ、日本では自分自身の遺伝子を知るということに対して、いろいろな意見があると思います。患者さんが検査を受けるかどうかの選択、もし、受けたとして結果が陽性だった場合の精神的なショック、家族や親族にいつ、どう伝えるかなど、遺伝子診断を巡っては、患者さんだけでは受け止めきれない問題が予想されます。
 欧米では、そうした問題を患者さんやその家族が乗り越えられるように、さまざまな対策がとられています。たとえば、精神面を十分にサポートするための遺伝カウンセリングのシステムが整備され、遺伝カウンセラーという専門職がその分野で活躍しています。同時に、遺伝子変異がみつかった人が就職や保険加入などで不当な差別を受け、不利益を被らないような法律が制定されています。
 残念ながら、わが国では、こうした社会的整備がまったく整っておらず、認定遺伝カウンセラー制度の一期生がようやく現場で活動を始めたところです。その遺伝カウンセリングも健康保険適用ではなく、遺伝性乳がんの診療は大きく立ち遅れているといえます。
 私自身は医療者として、家系的に遺伝性の可能性のある患者さんは、早期発見と適切な治療を受けられるよう、遺伝子診断を受けたほうがよいと考えています。
 あらかじめ遺伝子の病的な変異があることを知ることができれば、乳がん検診の回数を増やしたり、一般的な乳がん検診では行われない乳房MRI(核磁気共鳴画像)検査を受けたりすることで、早期発見・早期治療が可能になります。

「遺伝の話は知りたくない」とまだまだ受ける人は少ない

 当院では、2001年から遺伝性のがんに対するカウンセリングを実施しています。2009年からは認定遺伝カウンセラーが1名常勤し、患者さんの家族歴の聞き取りや遺伝子診断のフォローにあたっています。カウンセリング料は自費診療で初回1万円、2回目以降は5000円で行っています。
 これまでに30件以上の遺伝カウンセリングを実施(2011年8月現在)しましたが、このうち実際に遺伝子診断を受けたのは、10件ほどです。経済的な面も大きいと思いますが、やはり遺伝的な問題を敬遠する気持ちや、結果を受け止めきれないという気持ちも少なからずあるようです。
 国内では当院のほかにも、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の検査を実施している医療機関(主に大学病院やがんセンターなど、乳がんを専門に治療している診療科がある病院)があります。しかし、遺伝カウンセリングや、相談窓口まで設けているところはまだわずかです。検査だけを実施しているところでは、結果が出たあとでもっとも重要となる精神的なケアや支援が受けられません。検査を希望する場合は、遺伝カウンセリングを併設しているところを選ぶべきでしょう。

遺伝カウンセリングの流れ

乳がんの遺伝カウンセリング実施件数

海外では乳房や卵巣を予防的に切除する方法が普及

 遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の大きな特徴は、若くして発症する、また、発症後にがんを切除しても、残っている乳腺(にゅうせん)や反対側の乳腺、卵巣にがんが発症する可能性が高いという点です。
 そこで、BRCA1、2に病的な変異がある場合の、もっとも効果的ながんの予防法は、手術になります。がんが発症する前に、がんの発生しやすい乳房や卵巣(両側の卵巣と卵管)を切除してしまう「予防的(リスク低減)乳房切除術」「予防的(リスク低減)卵巣・卵管摘出術」です。この方法で、乳がん発症を約90%、卵巣がん発症を80~90%減らすことができるとされています。
 また、すでに片方の乳房に発がんした患者さんが、反対側の乳房での発生率が高いことを検討したうえで、予防的に切除する「リスク低減対側乳房切除術」は、アメリカではよく行われています。いくつかの研究報告において、リスク低減対側乳房切除術による予防措置は、反対側の乳がんの発生を90%減少させられることがわかっています。しかし、この切除術が、患者さんの寿命(予後)を延ばすかどうかの結論はまだ出ていません。
 これらの予防的な切除術は、現在のところ、日本ではほとんど行われていません。当院にも希望される患者さんはいらっしゃいますが、まだ実際に治療をしたことはありません。
 薬物療法では、ホルモン療法薬のタモキシフェン(商品名ノルバデックス、タスオミンなど)を服用することで、BRCA1、2に変異がある患者さんの乳がんの発生予防に有効であるとされています。この方法で、がんの発生は約半数に減らせるといわれていますが、乳がん発症前の薬物療法は日本では認められていません。

アメリカのサポートシステム

アメリカの団体が作成した遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の啓発のためのDVD

 乳がんにおけるBRCA1、2のように、遺伝子の解析によって、ある特定の病気にかかる可能性が事前に予測できるようになると、企業が雇用を控えたり、保険会社が加入を拒んだりといったことがおきてしまうのではないかとの懸念から、アメリカでは、2008年に「健康保険及び雇用に関する遺伝子情報に基づく差別禁止法」が制定されています。遺伝子情報によって、「病気の可能性」を事前に知ることで差別することを禁じる法律です。こうした法的整備はもちろん、アメリカにおける遺伝カウンセリングの充実も、日本とは比べものになりません。ほぼすべてのがんセンターで遺伝に関する相談窓口があり、遺伝性乳がんの疑いのある女性がいれば、実際のカウンセリングは、遺伝カウンセラーがほぼすべて担うシステムになっています。
 写真:アメリカの団体が作成した遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の啓発のためのDVD (日本でも頒布されている。日本語字幕版あり。問い合わせ先/四国がんセンター乳腺科)

遺伝性乳がんの再発に効果的な、分子標的薬に期待

 遺伝性乳がんの治療では、通常の乳がんと同様、「再発リスク分類」と、「サブタイプ分類をもとに、術前薬物療法か術後薬物療法を実施します。
 最近、再発後の治療薬として「パープ(PARP:ポリADPリボースポリメラーゼ)阻害薬」という新しいタイプの分子標的薬に期待が集まっています。というのも、BRCA1、2に変異がある乳がんに特異的に効く可能性が出てきたからです。数種類が開発中で、4、5年ほど前から、日本を含む世界中で臨床試験が実施されています。効果が実証されれば、HER2陽性に特異的な効果のある薬トラスツズマブ(商品名ハーセプチン)のように、遺伝子診断をして該当する患者さんだけに用いることになるかもしれません。

診断・治療後の対応は?

 遺伝性乳がん、卵巣がん症候群では、手術後に再発するリスクや、反対側の乳房あるいは、卵巣にがんができるリスクが高くなります。治療後は頻繁な検診が非常に大切です。

こまめな検診は、世界的ながん診療ガイドラインで推奨

 遺伝性乳がん、卵巣がん症候群では、こまめな検診によって早期に再発や新たながんを発見することが何より大切です。比較的若い年齢から短期的スパンで検診を受けることが、予防法として非常に有用であることがわかっています。
 世界的ながん診療ガイドラインである「NCCN(National Compre-hensive Cancer Network=アメリカがん情報ネットワーク)腫瘍(しゅよう)学臨床実践ガイドライン」では、遺伝性乳がんとわかった人に対しては、表のような検診を勧めています。NCCNとは、1995年から全米で代表的な21のがんセンターによって結成された、がんガイドライン作成のための組織です。当院もこのガイドラインを参考にしています。特に乳房MRIを用いると遺伝性乳がんの発症を早期に発見できるという研究が、相次いで報告されています。
 この検診は患者さんだけでなく、同じ遺伝子変異を受け継いでいる可能性のある家族にも受けてもらうことが重要です。検診は自分だけでなく、家族を守ることにもつながるのです。
 さらに今後は、国が主体となって、患者さんが遺伝子診断を受けやすい環境づくりを行い、検査結果が陽性だった場合の本人および家族への支援体制を整えていくよう望んでいます。遺伝性乳がんの患者さんが置き去りにされることなく、適切な診療が受けられるようなシステムの整備が1日も早く進むことが必要です。

●遺伝性乳がん・卵巣がん症候群に対するNCCN検診ガイドライン
・18歳から月に一度、定期的に自己検診を行う。
・25歳から半年ごとの乳房検診(視触診)を行う。
・25歳から年に一度、マンモグラフィ検診および乳房MRI検査を行う。または家族のもっとも早い発病年齢に基づき個別化して行う。
・リスク低減乳房切除術の選択肢について相談し、防御程度、再建のための選択肢、およびリスクに関するカウンセリングを行う。
NCCN腫瘍学臨床実践ガイドライン2008年度第1版を改変 National Comprehensive Cancer Network.Inc

予防手術による治療

BRCA遺伝子変異がある場合の術後発症リスク

遺伝カウンセリングの実際

認定遺伝子カウンセラーの増田春菜さん

 国立病院機構四国がんセンターでは、2009年より、家族歴が濃厚な乳がん、遺伝性乳がんの可能性が高い患者さんやその家族に対し、積極的な医療支援を行うために、専門の認定遺伝カウンセラーが常勤しています。
 認定遺伝カウンセラーとは、日本遺伝カウンセリング学会と日本人類遺伝学会が共同認定する資格です。2005年に認定遺伝カウンセラー制度が始まり、遺伝医療を必要とする患者さんや家族に情報提供や社会支援を含むさまざまなサポートを行う人材を送り出しています。四国がんセンターの認定遺伝カウンセラー増田春菜(ますだはるな)さんによると、家族歴や既往歴の聴きとりや家系図の作成を行うそうです。まず、手術を終えて入院されている乳がん患者さんに15~30分かけ面接をし、患者さんの背景について情報を得るとともに、遺伝性のがんについての情報提供を行います。最近は、カウンセラーが話を向けると「うちはがん家系なんです」と、遺伝がかかわる乳がんについて知識のある患者さん、あるいは経験的に遺伝がかかわっているのではないかと考えている患者さんが少なくないといいます。
 面接で家族性乳がん、遺伝性乳がんの可能性が高いと予測され、かつ患者さん自身がもっとしっかりと話を聞きたいと希望された場合には、遺伝カウンセリングを実施します。1時間ほどかけて遺伝カウンセラーが遺伝の基礎知識、家族性乳がんや遺伝性乳がんの説明をします。遺伝のことを一般の人が理解するのはなかなか難しく、納得するまで何度でも話し合いが重ねられます。その際、精神的なケアの必要に応じて、臨床心理士と連携することもあります。
 その過程で、遺伝子診断の内容や手続きを説明し、遺伝子診断を受けたいという意思のある患者さんには、遺伝子検査を実施します。遺伝子診断の結果を伝える際は、陽性だった場合、とくに慎重を期して、今後のことや第1度近親者にあたる家族のリスクについてもよく説明します。適齢期の娘さんがいる患者さんの場合、娘さんに伝えるかどうか、非常に苦悩されることもあります。そうした患者さん個人個人の苦しみに寄り添いつつ、患者さんと家族全員について、医師、看護師、遺伝カウンセラーが協力して、責任を持ってフォロー(サーベイランス)しています。

家族性乳がんについて

 家族性乳がんと遺伝性乳がんは、似たような言葉なので混同されがちなのですが、実は少し違うものです。
 家族性乳がんは、家系内に乳がんの人がいるときの乳がんのことで、母親や姉妹、祖母、叔母などに乳がん患者がどれだけいるかという状況から判断します。この家族性乳がん家系のなかに遺伝が原因で乳がんが発生した家系が多くふくまれます。家族歴がかかわっている乳がんは全体の15~20%といわれています。
 わが国では下の表のようなケースに該当するときに、通常家族性乳がんと判断されます。
 なお、第1度近親者というのは、一般に耳慣れない言葉ですが、遺伝学的な関係性を示すもので、第1度近親者は遺伝情報を2分の1共有するグループになります。

(1) 第1度近親者(親、子、兄弟姉妹)のなかに、患者さん本人も含め乳がんにかかった人が3人以上いる場合
(2) 第1度近親者に患者さん本人以外に2人以上が乳がんを患い、そのうち1人は次の項目に該当している場合
・40歳未満で乳がんを発症
・乳房の両側に乳がんを患った
・卵巣がんなどほかの臓器のがんを合併している
・男性乳がん