遺伝性乳がんに対するオラパリブの治験

治験名

OlympiA

十分な局所性治療および術前補助化学療法または術後補助化学療法を終了した高リスク生殖細胞系BRCA1/2変異陽性HER2陰性原発乳がん患者に対する術後補助療法としてのオラパリブの有効性と安全性を評価する無作為化二重盲検並行群間比較プラセボ対照多施設共同第3相試験

治験概要:

BRCA1/2遺伝子変異陽性、ホルモン受容体とHER2陰性の高リスク乳がんを対象とした治験。局所治療および術前化学療法または術後補助化学療法を終了した患者さんが対象です。
術後補助療法としての有効性と安全性をオラパリブとプラセボで比較する第3相試験です。
試験デザインは、無作為化、並行群間比較。
フェーズは、第3相臨床試験。
比較する対象は
対象群1:オラパリブ
対象群2:プラセボ
で主要評価項目はオラパリブによる術後補助療法が浸潤性疾患のない生存期間、副次的な評価項目は、オラパリブによる術後補助療法が全生存期間、無増悪生存期間に与える影響などで評価します。

疾患解説:遺伝性乳がん

国立がん研究センターのがん統計によると、2014年に乳がんと診断された女性は78529人です。日本人女性の12人に1人がかかるといわれ、女性のがん死亡予測数では5位と罹患数に比べると死亡数は少なくなっています。40代から徐々に増加し50代でいったん減少しますが、60代から70代にかけ増加していき、その後は減少していきます。35歳未満の乳がんは、若年性乳がんといわれ、全体でみると2.7%と少数です。
早期の乳がんでは自覚症状が少なく、症状の進行とともに症状が現れます。自覚症状の1つが、乳房のしこりで、特徴は、硬かったり動かないことです。そのほかの症状としては、乳頭や乳輪の湿疹やただれ、乳頭からの血が混じった分泌物、えくぼのような乳房のへこみ、皮膚の赤身や腫れ、熱っぽさ、腋の下の腫れやしこり、痛みなどがあります。
乳房は、母乳をつくる小葉と母乳を乳頭まで運ぶ乳管でできていますが、約95%の乳がんは乳管の上皮細胞にできる乳管がんです。
乳がんの診断は、がんの進行度合いで分類するステージ分類とがんの性質で分類するサブタイプ分類で総合的に行われます。ステージ分類は、がんの大きさ、リンパ節への転移、遠隔臓器への転移によって、0期、Ⅰ期、Ⅱ期(ⅡA、ⅡB)、Ⅲ期(ⅢA、ⅢB、ⅢC)、Ⅳ期に分類されます。
サブタイプ分類は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR)、HER2、Ki67の4つの要素で分類されます。ERとPgRは女性ホルモンで、この女性ホルモンに対して陽性の場合、ホルモンの刺激によってがんが増殖する性質があり、陰性の場合はホルモンには反応しません。 HER2は、がん細胞に発現しているたんぱく質で、陽性だとこの受容体に反応してがんが増殖します。 Ki67は、がんが増えようとする力の程度を示す指標で、高いほどがん細胞の増殖活性が高くなります。この4つの要素によって、5つのタイプに分類され、タイプによって薬物療法の種類が異なります。
また、乳がんや卵巣がんの中には、BRCA1、BRCA2の遺伝子の異常が原因で発生するものがあり、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)と呼ばれています。この遺伝子に異常があっても、必ず乳がんや卵巣がんになるわけではありませんが、発症するリスクが高くなります。

サブタイプ分類

サブタイプ分類 ホルモン受容体 HER2 Ki67
ER PgR
ルミナルA型 陽性 陽性 陰性
ルミナルB型
(HER2陰性)
陽性または陰性 弱陽性または陰性 陰性
ルミナルB型
(HER2陽性)
陽性 陽性または陰性 陽性 低~高
HER2型 陰性 陰性 陽性
トリプルネガティブ 陰性 陰性 陰性

治験薬:オラパリブ

オラパリブは、損傷したDNAを修復するPARPと呼ばれる酵素を阻害する分子標的薬です。
正常な細胞でDNAに損傷が起こると、PARPが修復します。PARP阻害薬で修復を妨げても、PARP以外のBRCA1とBRCA2という遺伝子が、たんぱく質を生成し損傷したDNAを修復します。しかし、BRCA1/2遺伝子に変異があると、損傷したDNAの修復が行われないため細胞死を誘導します。
オラパリブは、BRCA1/2遺伝子変異によってDNAが修復できずがん化した細胞に特異的に働き、PARPを阻害することでがん細胞のDNA損傷の修復をさせず細胞死を誘導します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 転移のない原発性の浸潤性乳がん(腺がん)で以下のサブタイプの患者
    トリプルネガティブ(ER、PgR、HER2陰性)
    ER及び/またはPgR陽性かつHER2陰性
  • BRCA1またはBRCA2の遺伝子変異がある患者
  • 乳房と腋窩の手術が適切に終了済みの患者
  • アントラサイクリン系、タキサン系あるいは両剤の併用による少なくとも6サイクルの術前補助化学療法または術後補助化学療法を終了済みの患者。先行がん(例えば、卵巣がん)に対する根治的治療として、または乳がんに対する術前補助療法または術後補助療法として、過去に白金製剤の投与を受けていることは可とする。
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0~1の患者
  • 年齢:18歳以上(日本は20歳以上)
  • 性別:両方
対象とならない人
  • オラパリブを含むPARP阻害剤による治療を過去に受けたことがある患者、および/または治験薬の賦形剤に対する過敏症がある患者。
  • 二次性原発腫瘍の患者。ただし、次に示す場合は可。
    適切に治療を受けている悪性黒色腫以外の皮膚がん、根治的治療を受けている子宮頚部上皮内がん、非浸潤性乳管がん、1期のグレード1の子宮内膜がん
    5年以上前に診断され、一次治療までの化学療法を受け、治療後に再発が認められない他の固形腫瘍およびリンパ腫(骨髄転移のない)
  • 既知の強力なCYP3A阻害剤(例:イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットで増強したプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、boceprevir、テラプレビル)または中等度のCYP3A阻害剤(例:シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)を併用している患者。治験薬の投与開始前に、2週間の休薬期間が必要である。既知の強力なCYP3A誘導剤(例:フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、rifapentine、カルバマゼピン、ネビラピン、セント・ジョーンズ・ワート)または中等度のCYP3A誘導剤(例:ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル)を併用している患者。治験薬の投与開始前において、エンザルタミドまたはフェノバルビタールは5週間、他の薬剤は3週間の休薬期間が必要
  • 転移性乳がんの患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、米国の腫瘍学の団体(ECOG)が決めた全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。

PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称十分な局所性治療及び術前補助化学療法又は術後補助化学療法を終了した高リスク生殖細胞系BRCA1/2変異陽性HER2陰性原発乳癌患者に対する術後補助療法としてのオラパリブの有効性と安全性を評価する無作為化二重盲検並行群間比較プラセボ対照多施設共同第3相試験
試験の概要本治験は、十分な局所性治療及び術前補助化学療法又は術後補助化学療法を終了したgBRCA1/2変異陽性のホルモン受容体及びヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性の高リスク原発乳癌患者にオラパリブを術後補助療法として投与したときの有効性及び安全性を評価する無作為化二重盲検並行群間比較プラセボ対照多施設共同第3相試験である
疾患名乳癌
試験薬剤名オラパリブ錠 300mg 1日2回経口投与
用法・用量オラパリブ錠は 1回 300mg(150mg錠 2錠)を1日2回投与である。毎日約12時間あけて朝夕同時刻に、約240mLの水と一緒に服用する
試験薬剤名プラセボ
用法・用量プラセボ錠は 1回 300mg(150mg錠 2錠)を1日2回投与である。毎日約12時間あけて朝夕同時刻に、約240mLの水と一緒に服用する
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン無作為化、並行群間比較
目標症例数
適格基準
  • 以下のいずれかの表現型に相当する、組織学的に確認された転移のない原発性の浸潤性乳癌(腺癌)である患者
    a. 以下の通り定義されるTNBCの患者: ER及びPgR陰性でHER2陰性(抗HER2療法に不適格)
    b. ER及び/又はPgR陽性かつHER2陰性
  • 病的な又は病的であることが疑われると予測される(病的/機能の喪失につながることが既知又は予測される)BRCA1又はBRCA2の変異が記録されている患者
  • 適切な乳房及び腋窩の手術が終了済みの患者
  • アントラサイクリン系、タキサン系あるいは両剤の併用による少なくとも6サイクルの術前補助化学療法又は術後補助化学療法を終了済みの患者。先行癌(例えば、卵巣癌)に対する根治的治療として、又は乳癌に対する術前補助療法又は術後補助療法として、過去に白金製剤の投与を受けていることは可とする
  • ECOG Performance Status が0~1の患者
  • 年齢:18歳以上 日本は20歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • オラパリブを含むPARP阻害剤による治療を過去に受けたことがある患者、及び/又は治験薬の賦形剤に対する過敏症を有する患者
  • 二次性原発腫瘍の患者。ただし、次に示す場合は組入れ可とする。
    a. 適切に治療を受けている悪性黒色腫以外の皮膚癌、根治的治療を受けている子宮頚部上皮内癌、非浸潤性乳管癌(ductal carcinoma in situ of the breast)、1期のグレード1の子宮内膜癌
    b. 無作為割付けの5年以上前に診断され、一次治療までの化学療法を受け、治療後に再発が認められない他の固形腫瘍及びリンパ腫(骨髄転移のない)
  • 既知の強力なCYP3A阻害剤(例:イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビル又はコビシスタットで増強したプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、boceprevir、テラプレビル)又は中等度のCYP3A阻害剤(例:シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)を併用している患者。治験薬の投与開始前に、2週間のウォッシュアウト期間が必要である。既知の強力なCYP3A誘導剤(例:フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、rifapentine、カルバマゼピン、ネビラピン、セント・ジョーンズ・ワート)又は中等度のCYP3A誘導剤(例:ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル)を併用している患者。治験薬の投与開始前において、エンザルタミド又はフェノバルビタールは5週間、他の薬剤は3週間のウォッシュアウト期間が必要
  • 転移性乳癌の患者
主要な評価項目オラパリブによる術後補助療法が浸潤性疾患のない生存期間(IDFS)に与える効果を検討する
主要な評価方法
副次的な評価項目オラパリブによる術後補助療法が全生存期間(OS)に与える影響を検討する
オラパリブによる術後補助療法が遠隔無病生存期間(DDFS)に与える影響を検討する
オラパリブによる術後補助療法が新規浸潤性原発乳癌及び/又は新規上皮性卵巣癌の発現に与える影響を検討する
オラパリブが慢性疾患治療の機能評価-疲労感スケール(FACIT-Fatigue Scale)及び生活の質に関する質問票(EORTC QLQ-C30 QoL scale)を用いた被験者の自己評価による医療効果に与える影響を評価する
BRCA遺伝子に病的な又は病的であることが疑われると予測される変異を有する被験者において、オラパリブの有効性を評価する。変異の特定には、現在の及び将来開発される可能性のあるBRCA遺伝子検査(塩基配列の解析及び転座等の検出)を用いる
副次的な評価方法
予定試験期間

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより