肝臓がん2次療法としてのラムシルマブの治験

治験名

ソラフェニブによる一次治療後にアルファ-フェトプロテイン高値を示す肝細胞がん患者を対象に、2次治療としてベストサポーティブケアの併用下でラムシルマブとプラセボを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験

治験概要:

肝臓がんの腫瘍マーカーであるアルファ-フェトプロテインが高値を示す肝臓がんを対象とした治験。
ベストサポーティブケアを行いながら、ラムシルマブとプラセボを比較して有効性と安全性を評価する第3相試験です。
ベストサポーティブケアは、抗がん剤など積極的な治療を行わず、痛みや苦痛などの症状をやわらげ、QOLを高める医療のことをいいます。
試験デザインは、無作為化二重盲検試験。
フェーズは、第3相臨床試験。
比較する対象は
対象群1:ラムシルマブ+ベストサポーティブケア
対象群2:プラセボ+ベストサポーティブケア
で比較して有効性と安全性を評価します。

疾患解説:肝細胞がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肝臓がんに罹患した人は、約40000人強です。50代くらいから増加し始め、80代前後をピークに、その後は減少します。
肝臓がんは、肝臓の細胞ががん化した悪性腫瘍です。肝臓内にある胆管にできたがんは、肝内胆管がんといいます。
日本人の肝臓がんはウイルス性肝炎から発生することが多いのが特徴です。最近は、C型やB型の肝炎ウイルスに対する治療薬ができたことで、ウイルス性肝炎がかなりコントロールできるようになったため減少傾向にあります。
その一方で、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)など肝炎ウイルス以外の原因による肝臓がんが増加傾向にあるという報告もあります。

治験薬:ラムシルマブ

ラムシルマブは、血管内細胞増殖因子(VEGF)のVEGF-A、VEGF-C、VEGF-Dとその受容体(VEGFR)のVEGFR-2の結合を阻害する血管新生阻害薬です。
がん細胞は、VEGFによって血管内皮細胞の増殖を刺激することで、新しい血管をがん細胞までのばし、栄養や酸素を取り入れます。また、この血管は、がん細胞の血行転移の経路にもなると考えられています。
ラムシルマブは、この血管新生を阻害することでがん細胞が栄養や酸素を取り込めないようにし、増殖を抑制します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 以下のいずれかに基づき肝細胞がんと診断された患者
    病理組織学的所見
    肝硬変が併存し典型的な画像特性から肝細胞がんの診断がなされている
  • ソラフェニブによる治療を14日間以上受け、14日以上前にソラフェニブ投与が終了している患者
  • ソラフェニブ投与中および投与後に画像検査で増悪が確認された、もしくは不耐容のためソラフェニブの投与を中止した患者
  • 進行肝細胞がんに対し、全身療法としてソラフェニブの投与のみを受けた患者
  • 固形がん治療効果判定基準に基づき測定可能であり、局所治療を受けていない病変を1つ以上ある患者
  • Child-Pugh分類のスコアが7未満(Child-Pugh A)の患者
  • バルセロナ臨床肝がんのステージ分類でステージCの病変、または局所治療の施行不可能または無効なステージBの病変がある患者
  • ベースラインのAFP濃度が400ng/mL以上を示す患者
  • 全身状態(performance status:PS)が0 または1 の患者
  • 治験参加前の治療による臨床的に重要な毒性がすべて回復している患者
  • 総ビリルビンが基準値上限の1.5倍以下並びにアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼが基準値上限の5倍以下
  • クレアチニンクリアランスが60mL/分以上
  • 試験紙法または通常の尿検査に基づく尿タンパクが1+以下の患者。または、24時間の蓄尿を行い、蓄尿タンパクが1g未満であること
  • 好中球数1.0×10^9/L以上、ヘモグロビン9g/dL以上、血小板数75×10^9/L以上
  • 国際標準比が1.5以下および活性化部分トロンボプラスチン時間が基準値上限+5秒以下
  • 避妊手術を受けている、すでに閉経している、または効果の高い避妊方法を用いることに合意した患者
  • 妊娠可能な女性患者の場合、無作為割付前の血清妊娠検査が陰性であること
  • 研究目的のために血液を提供する意思のある患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 肝硬変を伴わない肝に発生する肝細胞がんまたは肝細胞がん・胆管細胞がんの混合型の患者
  • 肝細胞がん以外の悪性腫瘍を併発しているまたは既往がある患者。ただし原発巣を問わず非浸潤性がんがある患者、および過去に悪性腫瘍に罹患して寛解状態にある患者は、治験依頼者の許可の上、本治験に適格となる場合がある
  • 過去に明らかとなった脳転移、脳軟膜疾患、コントロール不良の脊髄圧迫のある患者
  • 肝性脳症を現在あるかまたはその既往がある、もしくは臨床的に著明な腹水を現在あるまたはその既往がある
  • 肝腎症候群が認められる、または6か月以内に認められた患者
  • 肝移植の既往がある患者
  • 肝細胞がん治療のためソラフェニブ以外のVEGF経路阻害剤を過去に受けた患者
  • ソラフェニブ投与後、もしくは28日以内に肝局所治療を受けた患者
  • 28日以内の大手術、重大な外傷、未回復の創傷、消化性潰瘍
  • 治験治療の初回投与前7日以内の皮下静脈アクセス装置の留置。ただし治験責任医師または治験分担医師により当該処置の出血リスクが低いと判断される場合を除く
  • 未承認または適用外使用の薬剤や機器の治験に現在組み入れられている患者。もしくは、科学的・医学的に本治験と同時に参加することが適切でないと判断される医学研究に現在組み入れられている患者
  • 28日以内に他の治験の治験治療を中止した患者
  • 治験薬の成分に対し、アレルギーの既往がある患者
  • コントロール不良な高血圧がある患者
  • 6か月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害または一過性脳虚血発作を含む動脈血栓症の既往がある患者
  • 生命が脅かされる程度の出血の既往、または3か月以内に治療を必要とするグレード3~4の消化管出血または静脈瘤出血の既往がある患者
  • 緊急処置が必要、または出血の危険性が高いと考えられる食道/胃静脈瘤がある患者。門脈圧亢進症の徴候または静脈瘤出血の既往がある場合は、3か月以内に内視鏡検査を受け出血リスクが低いことを確認されていることが必要
  • 6か月以内に消化管穿孔および/または消化管瘻の既往がある患者
  • 症候性うっ血性心不全(New York Heart Association II~IV)、不安定狭心症、あるいは症候性またはコントロール不良の不整脈が認められる患者
  • 妊娠または授乳中の患者
  • 内科疾患あるいは精神的疾患(治験参加に関連するリスクを増大させる可能性があるもの、治験結果の解釈を妨げる恐れのあるもの)のある患者。そのような状況または異常には以下が含まれるがこれらに限らない
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染または後天性免疫不全症候群(AIDS)が認められる
  • 活動性またはコントロール不良な重篤感染症が認められる(慢性ウイルス性肝炎はこの限りではない)
  • 薬物乱用が現在認められるまたは薬物乱用歴が直近で認められている
  • コントロール不良の遺伝性または後天性の血栓症または出血性障害の既往がある
  • 腸閉塞がある、あるいは炎症性腸障害または広範囲の腸切除があるまたはその既往がある患者
  • ワルファリン、低分子ヘパリンなどの治療用量での抗凝固療法を受けている患者
  • 非ステロイド性抗炎症薬または他の抗血小板薬による長期治療を受けている患者。1日当たり100mg以下のアスピリンは可

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、米国の腫瘍学の団体(ECOG)が決めた全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。

PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Child-Pugh分類

Child-Pugh分類は、肝障害度を示す指標です。脳症、腹水、血清ビリルビン濃度、血清アルブミン濃度、プロトロンビン活性値の5項目を1~3点で評価し、その合計点によりA~Cの3段階に分類します。もっとも障害度が低いのがA、高いのはCです。

ポイント1点2点3点
脳症ない軽度ときどき昏睡
腹水ない少量中等量
血清ビリルビン値(mg/dL)2.0未満2.0~3.03.0超
血清アルブミン値(g/dL)3.5超2.8~3.52.8未満
プロトロンビン活性値(%)70超40~7040未満
A5~6点
B7~9点
C10~15点

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称ソラフェニブによる一次治療後にアルファ-フェトプロテイン(AFP)高値を示す肝細胞癌患者を対象に、二次治療としてベストサポーティブケア(BSC)の併用下でラムシルマブとプラセボを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験
試験の概要本治験の目的は、アルファ-フェトプロテイン高値を示す肝細胞癌患者を対象として、ラムシルマブを投与した場合の安全性と有効性を評価することである。患者はラムシルマブとプラセボに2対1の割合で無作為割付される
疾患名肝細胞癌
試験薬剤名ラムシルマブ
用法・用量ラムシルマブ8 mg/kg を14 日サイクルの1 日目に点滴静注する。被験者は、中止基準に抵触するまで治験薬の投与を継続できる
対照薬剤名プラセボ
用法・用量プラセボ(同容量)を14 日サイクルの1 日目に点滴静注する。被験者は、中止基準に抵触するまで治験薬の投与を継続できる
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン無作為化二重盲検試験
目標症例数
適格基準
  • 以下のいずれかに基づきHCCと診断された患者;病理組織学的所見もしくは肝硬変が併存し典型的な画像特性からHCCの診断がなされていること
  • ソラフェニブによる治療を14日間以上受け、無作為割付の14日以上前にソラフェニブ投与が終了している患者
  • ソラフェニブ投与中及び投与後に画像検査で増悪(PD)が確認された、もしくは不耐容のためソラフェニブの投与を中止した患者
  • 進行肝細胞癌に対し、全身療法としてソラフェニブの投与のみを受けた患者
  • 固形がん治療効果判定基準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors:RECIST)バージョン1.1に基づき測定可能であり、局所治療を受けていない病変を1つ以上有する患者
  • Child-Pugh 分類のスコアが7未満(Child-Pugh A)の患者
  • Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC)stage Cの病変、又は局所治療の施行不可能又は無効なBCLC Stage Bの病変を有する患者
  • ベースラインのAFP濃度が400ng/mL以上を示す患者
  • Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)performance status(PS)が0 又は1 の患者
  • 治験参加前の治療による臨床的に重要な毒性がすべて回復している患者
  • 総ビリルビンが基準値上限(ULN)の1.5倍以下並びにアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)がULN の5倍以下
  • クレアチニンクリアランスが60mL/分以上
  • 試験紙法又は通常の尿検査に基づく尿タンパクが1+以下の患者。又は、24時間の蓄尿を行い、蓄尿タンパクが1g未満であること
  • 好中球数1.0×10^9/L以上、ヘモグロビン9g/dL以上、血小板数75×10^9/L以上
  • 国際標準比(INR)が1.5以下及び活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)がULN+5秒以下
  • 避妊手術を受けている、すでに閉経している、又は効果の高い避妊方法を用いることに合意した患者
  • 妊娠可能な女性患者の場合、無作為割付前の血清妊娠検査が陰性であること
  • 研究目的のために血液を提供する意思のある患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • Fibrolamellar carcinoma又は肝細胞癌・胆管細胞癌の混合型の患者
  • HCC以外の悪性腫瘍を併発している又は既往がある患者。ただし原発巣を問わず非浸潤性癌を有する患者、及び過去に悪性腫瘍に罹患して寛解状態にある患者は、治験依頼者の許可の上、本治験に適格となる場合がある
  • 過去に明らかとなった脳転移、脳軟膜疾患、コントロール不良の脊髄圧迫のある患者
  • 肝性脳症を現在有する又はその既往がある、もしくは臨床的に著明な腹水を現在有する又はその既往を有する
  • 肝腎症候群が認められる、又は無作為割付前6ヵ月以内に認められた患者
  • 肝移植の既往のある患者
  • HCC治療のためソラフェニブ以外のVEGF経路阻害剤を過去に受けた患者
  • ソラフェニブ投与後、もしくは無作為割付前28日以内に肝局所治療を受けた患者
  • 無作為割付前28日以内の大手術、重大な外傷、未回復の創傷、消化性潰瘍
  • 治験治療の初回投与前7日以内の皮下静脈アクセス装置の留置。ただし治験責任医師又は治験分担医師により当該処置の出血リスクが低いと判断される場合を除く
  • 未承認又は適用外使用の薬剤や機器の治験に現在組み入れられている患者。もしくは、科学的・医学的に本治験と同時に参加することが適切でないと判断される医学研究に現在組み入れられている患者
  • 無作為割付前28日以内に他の治験の治験治療を中止した患者
  • 治験薬の成分に対し、アレルギーの既往がある患者
  • コントロール不良な高血圧を有する患者
  • 無作為割付前6ヵ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害又は一過性脳虚血発作を含む動脈血栓症の既往のある患者
  • 生命が脅かされる程度の出血の既往、又は無作為割付前3ヵ月以内に治療を必要とするグレード3~4の消化管出血又は静脈瘤出血の既往のある患者
  • 緊急処置が必要、又は出血の危険性が高いと考えられる食道/胃静脈瘤を有する患者。門脈圧亢進症の徴候又は静脈瘤出血の既往がある場合は、無作為割付前3ヵ月以内に内視鏡検査を受け出血リスクが低いことを確認されていることが必要である
  • 無作為割付前6ヵ月以内に消化管穿孔及び/又は消化管瘻の既往がある患者
  • 症候性うっ血性心不全(New York Heart Association II~IV)、不安定狭心症、あるいは症候性又はコントロール不良の不整脈が認められる患者 妊娠又は授乳中の患者
  • 内科疾患あるいは精神的疾患(治験参加に関連するリスクを増大させる可能性があるもの、治験結果の解釈を妨げる恐れのあるもの)のある患者。そのような状況又は異常には以下が含まれるがこれらに限らない
    a. ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus:HIV)感染又は後天性免疫不全症候群(acquired immunodeficiency syndrome:AIDS)が認められる
    b. 活動性又はコントロール不良な重篤感染症が認められる(慢性ウイルス性肝炎はこの限りではない)
    c. 薬物乱用が現在認められる又は薬物乱用歴が直近で認められている
    d. コントロール不良の遺伝性又は後天性の血栓症又は出血性障害の既往を有する
  • 腸閉塞を有する、あるいは炎症性腸障害又は広範囲の腸切除を有する又はその既往 がある患者
  • ワルファリン、低分子ヘパリン等の治療用量での抗凝固療法を受けている患者
  • 非ステロイド性抗炎症薬又は他の抗血小板薬による長期治療を受けている患者。1日当たり100mg以下のアスピリンは可
主要な評価項目
主要な評価方法
副次的な評価項目
副次的な評価方法
予定試験期間

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより