多発性骨髄腫に対する標準治療下で行うダラツムマブの治験

治験名

多発性骨髄腫標準治療レジメン併用下のダラツムマブ皮下投与を評価する多施設共同第2相試験

治験概要:

多発性骨髄腫に対する治験です。
多発性骨髄腫の標準的に行われるレジメンに、ダラツムマブを投与したときの有効性を全奏効率または、Very good partial response(非常にいい部分寛解)以上の割合を指標として評価する第2相臨床試験です。
登録予定数は7人。
試験デザインは、非ランダム化。
フェーズは、フェーズ2(第2相臨床試験)。
被験薬:ダラツムマブ
対照薬:ボルテゾミブ レナリドミド デキサメタゾン メルファラン プレドニゾン
で、対照薬の組み合わせと用法・用量を変更した標準治療レジメンの治療にダラツムマブを併用したときの有効性を評価します。

疾患解説:多発性骨髄腫

国立がん研究センターのがん統計によると、2014年に多発性骨髄腫と診断された人は、男性3488人女性3075人、合計6563人です。高齢者に多い病気なので、高齢者が増えている日本では増加しています。かつては人口10万人当たり3人ほどでしたが、現在は10万人あたり5人以上と増加傾向にあります。 多発性骨髄腫は抗体を作る形質細胞ががん化する病気で、高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変などの症状が起きる病気です。赤血球、血小板、白血球など血液を構成する細胞のうちの白血球の1つであるB細胞から分化して作られる形質細胞ががん化することで起こります。 形質細胞ががん化してできた骨髄腫細胞は、骨髄内で異常に増殖するため、正常な造血機能が抑えられてしまいます。そのため、赤血球が不足すると貧血が起き、白血球が不足すると感染症、血小板の不足は出血するなどのさまざまな症状が起きます 新規薬剤の登場により、多発性骨髄腫は長期間にわたって病気をコントロールすることが可能になっています。

造血幹細胞と血液の分化

治験薬:ダラツムマブ

ダラツムマブは、骨髄腫細胞のほとんどに発現しているCD38という抗原を標的としたモノクローナル抗体です。
ダラツムマブが、CD38抗原と結合することで抗原抗体反応という反応が起こります。抗原抗体反応は、元もとヒトがもっている免疫機能で、抗原抗体反応が起こると免疫機能が活性化し、抗原という目印があるがん細胞を免疫細胞が攻撃することで抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬:ボルテゾミブ

ボルテゾミブは、プロテアソームという酵素を阻害する第1世代のプロテアソーム阻害薬です。
がん細胞が増殖するために分裂するとき、さまざまなたんぱく質が関与しています。細胞分裂が終わると、そうしたたんぱく質が不要になるため、プロテアソームという酵素が分解しています。
ボルテゾミブは、このプロテアソームという酵素を阻害することで、がん細胞が分裂したときに発生する不要なたんぱく質を分解させず、がん細胞に蓄積させていきます。不要なたんぱく質が蓄積したがん細胞は、分裂することができなくなり、やがて細胞死が誘導されます。
プロテアソーム阻害薬は、第1世代のボルテゾミブ、第2世代のカルフィルゾミブ、第3世代のイキサゾミブの3剤があります。このうち、ボルテゾミブとカルフィルゾミブは注射剤ですが、イキサゾミブは経口薬です。

治験薬:レナリドミド

レナリドミドは、セレブロンというたんぱく質と結合して効果を示す免疫調整薬です。免疫調整薬は、サイトカイン産生調整作用や造血器腫瘍細胞の増殖抑制作用、血管新生阻害作用をもつ薬剤です。
レナリドミドとセレブロンが結合すると細胞内の遺伝子発現を変化させ、がん細胞の増殖を抑制します。また、免疫細胞に働きかけることで免疫を賦活させる作用もあります。
現在、多発性骨髄腫に対する免疫調整薬は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミドの3剤あります。

治験薬:デキサメタゾン

デキサメタゾンは、ステロイド系抗炎症薬の1つです。原因に関係なく炎症反応や免疫反応を抑制するお薬です。

治験薬:メルファラン

メルファランは、アルキル化剤と呼ばれる細胞障害性の薬剤です。DNAに協力に結合することで細胞分裂を止め、細胞の増殖を抑えます。

治験薬:プレドニゾン

プレドニゾンは、合成副腎皮質ホルモン剤で、免疫抑制作用のある薬剤です。炎症性疾患やがん治療にも使われています。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 多発性骨髄腫と診断されている
  • 以下のいずれかに基づく測定可能な分泌性病変がある
    血清Mタンパク1.0g/dL以上
    尿中Mタンパク200mg/24時間以上
    軽鎖多発性骨髄腫:血清Ig遊離軽鎖10mg/dL以上、及び遊離軽鎖比の異常
  • 以下の基準のうちの1つを満たす
    未治療疾患でのダラツムマブ+ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾンコホートへの組入れに関しては以下
    未治療の多発性骨髄腫であり、大量化学療法および自家造血幹細胞移植の適応または、予定されている
    ダラツムマブ+ボルテゾミブ+メルファラン+プレドニゾン+デキサメタゾンコホートへの組入れに関しては以下
    未治療の多発性骨髄腫があり、下記の理由で自家造血幹細胞移植を伴う大量化学療法の候補と考えられない
     65歳以上
     65歳未満の被験者
    造血幹細胞移植に対し不忍容性となる重要な併存疾患が存在する。治験薬の初回投与の前に治験依頼者による精査と承認が必要
    再発または難治性疾患でのダラツムマブ+レナリドミド+デキサメタゾンコホートへの組入れに関しては以下
    再発疾患は、過去の治療に対する最初の奏効後、治療中止後60日を超えて発生した疾患進行として定義
    難治性疾患は、過去の治療中または治療中止後60日以内の、25%未満のMタンパクの低下または疾患進行として定義
    多発性骨髄腫に対し少なくとも1回の前治療歴がある
    1回の治療は、1剤以上の薬剤から成り、導入治療、造血幹細胞移植および維持療法を含む場合がある。放射線治療、ビスホスホネートまたは単回短期のコルチコステロイド(デキサメタゾン40mg/日と同等量を4日間以下)は、前治療とはみなさない
    直近の治療から進行したまたは直近の治療に対し難治性の被験者
    前治療において少なくとも1レジメン以上、疾患進行以上の奏効が得られた被験者
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0、1 または2
  • 治験中およびダラツムマブの最終投与後3か月間にわたり、生殖補助を目的として、女性は卵子(卵細胞、卵母細胞)を提供しないことへの同意、男性は精子を提供しないことへの同意
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 多発性骨髄腫以外の悪性腫瘍の既往がある
    ただし、悪性腫瘍のすべての治療が2年以上前に完了し、かつ悪性腫瘍を示すエビデンスが認められない場合、もしくは治験担当医師と治験依頼者のメディカルモニターの一致した判断により、既に治癒し今後3年以内に再発するリスクが極めて低いと考えられる、皮膚の扁平上皮および基底細胞がん、または子宮頸部または乳房の上皮内がん、その他の非浸潤性病変の場合は除く
    多発性骨髄腫による髄膜障害の臨床徴候がみられる
  • 以下のいずれかに該当する場合
    1秒間の努力呼気量が正常予測値の50%未満である慢性閉塞性肺疾患。慢性閉塞性肺疾患が疑われる被験者については、1秒間の努力呼気量検査を実施し、1秒間の努力呼気量が正常予測値の50%未満の被験者は除外しなければならない点に注意
    中等度から重度の持続性喘息、または過去2年以内の喘息歴、あるいは分類を問わずコントロール不良の喘息を現在ある(コントロール可能な間欠性喘息またはコントロール可能な軽度の持続性喘息を現在ある被験者は本治験に参加可能である点に注意)
  • 以下のいずれかに該当する場合
    血清検査によるヒト免疫不全ウイルス陽性が確認されている
    B型肝炎に関して血清学的陽性が確認されている。感染既往の被験者は、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応により、B型肝炎ウイルス-DNA量の測定を実施しなければならない。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応陽性の被験者は除外する
  • C型肝炎に関して血清学的陽性が確認されている、抗ウイルス療法終了後12週間以上経過した時点での血中ウイルス陰性化として定義される、持続性ウイルス陰性化の場合を除く

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、米国の腫瘍学の団体(ECOG)が決めた全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。

PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称多発性骨髄腫標準治療レジメン併用下のダラツムマブ皮下投与を評価する多施設共同第2相試験
試験の概要 MM被験者における標準的MMレジメン併用下のダラツムマブ皮下投与の臨床的ベネフィットを、全奏効率(ORR)又はVery good partial response(VGPR)以上の割合を指標として評価すること
疾患名多発性骨髄腫
試験薬剤名ダラツムマブ
用法・用量ダラツムマブ+ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾン(D-VRd) ダラツムマブ1800 mg をサイクル1~4に皮下投与。疾患進行が認められるか、許容できない毒性が認められるか、又は10.2 項(治験治療の中止/治験の中止)にあげたその他の理由に該当する場合は、4 サイクルが完了する前に治験治療を中止する。 ダラツムマブ+ボルテゾミブ+メルファラン+プレドニゾン(D-VMP) ダラツムマブ1800 mg をサイクル1 では週1 回、サイクル2~9 では3 週間ごと、それ以降は4 週間ごとに皮下投与。 ダラツムマブ+レナリドミド+デキサメタゾン(D-Rd) ダラツムマブ1800 mg をサイクル1及び2 では週1 回、サイクル3~6 では2 週間ごと、それ以降は4 週間ごとに皮下投与
対照薬剤名ボルテゾミブ レナリドミド デキサメタゾン メルファラン プレドニゾン
用法・用量ダラツムマブ+ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾン(D-VRd) ボルテゾミブはCycle1から4まで1.3 mg/m2皮下投与する。 ダラツムマブ+ボルテゾミブ+メルファラン+プレドニゾン+デキサメタゾン(D-VMP) ボルテゾミブはCycle1から9は1.3 mg/m2皮下投与する
対照薬剤名ボルテゾミブ レナリドミド デキサメタゾン メルファラン プレドニゾン
用法・用量ダラツムマブ+ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾン(D-VRd)レナリドミドはCycle1から4までDay1~14に25mg経口投与する。 ダラツムマブ+レナリドミド+デキサメタゾン(D-Rd)レナリドミドはCycle1から、疾患進行が認められるか、許容できない毒性が認められるか、治験終了までDay 1~21 に25mg経口投与する
対照薬剤名ボルテゾミブ レナリドミド デキサメタゾン メルファラン プレドニゾン
用法・用量ダラツムマブ+ボルテゾミブ+レナリドミド+デキサメタゾン(D-VRd) デキサメタゾンはCycle1から4まで20mg経口又は静脈内投与する。ダラツムマブ+レナリドミド+デキサメタゾン(D-Rd)デキサメタゾンはCycle1から疾患進行が認められるか、許容できない毒性が認められるか、治験終了まで40mg経口又は静脈内投与する
対照薬剤名ボルテゾミブ レナリドミド デキサメタゾン メルファラン プレドニゾン
用法・用量ダラツムマブ+ボルテゾミブ+メルファラン+プレドニゾン+デキサメタゾン(D-VMP)メルファランはCycle1から9までDay1~4に9mg/m2経口投与する
対照薬剤名ボルテゾミブ レナリドミド デキサメタゾン メルファラン プレドニゾン
用法・用量ダラツムマブ+ボルテゾミブ+メルファラン+プレドニゾン+デキサメタゾン(D-VMP)プレドニゾンはCycle1から9までDay2、3、4に60mg/m2経口投与する
試験のフェーズフェーズ2(第2相臨床試験)
試験のデザイン非ランダム化
目標症例数7
適格基準
  • IMWG の診断基準に基づき多発性骨髄腫と診断されている
  • 以下のいずれかに基づく測定可能な分泌性病変がある
    a) 血清Mタンパク1.0g/dL以上
    b) 尿中Mタンパク200mg/24時間以上
    c) 軽鎖MM(血清又は尿中に測定可能病変がない被験者):血清Ig遊離軽鎖(FLC)10mg/dL以上、及びFLC比の異常
  • 以下の基準のうちの1つを満たす
    a) 未治療疾患でのD-VRdコホートへの組入れに関しては以下のとおり
    IMWGの基準に基づく未治療MMであり、大量化学療法及び自家造血幹細胞移植(ASCT)の適応である/予定されている
    b) D-VMPコホートへの組入れに関しては以下のとおり
    IMWGの基準(Rajkumar 2014)22に基づき未治療のMMを有し、下記の理由でASCTを伴う大量化学療法の候補と考えられない
    – 65歳以上である
    – 65歳未満の被験者:造血幹細胞移植に対し不忍容性となる重要な併存疾患が存在する。治験薬の初回投与の前に治験依頼者による精査と承認が必要である
    c) 再発又は難治性疾患でのD-Rdコホートへの組入れに関しては以下のとおり
    再発疾患は、過去の治療に対する最初の奏効後、治療中止後60日を超えて発生した疾患進行として定義する
    難治性疾患は、過去の治療中又は治療中止後60日以内の、25%未満のMタンパクの低下又はIMWGの基準に基づき確認された疾患進行(PD)として定義する
    MMに対し少なくとも1回の前治療歴を有する被験者
    1回の治療は、1剤以上の薬剤から成り、導入治療、造血幹細胞移植及び維持療法を含む場合がある。放射線治療、ビスホスホネート又は単回短期のコルチコステロイド(デキサメタゾン40mg/日と同等量を4日間以下)は、前治療とはみなさない
    直近の治療から進行した又は直近の治療に対し難治性の被験者
    前治療において少なくとも1レジメン以上、IMWGの診断基準に基づいた医師の評価に基づきPR以上の奏効が得られた被験者
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)Performance Status が0、1 又は2
  • 治験中及びダラツムマブの最終投与後3カ月間にわたり、生殖補助を目的として、女性は卵子(卵細胞、卵母細胞)を提供しないことに同意しなければならず、男性は精子を提供しないことに同意しなければならない
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 多発性骨髄腫以外の悪性腫瘍の既往がある。ただし、悪性腫瘍のすべての治療が同意の2年以上前に完了し、かつ悪性腫瘍を示すエビデンスが認められない場合、若しくは治験担当医師と治験依頼者のメディカルモニターの一致した判断により、既に治癒し今後3年以内に再発するリスクが極めて低いと考えられる、皮膚の扁平上皮及び基底細胞癌、又は子宮頸部又は乳房の上皮内癌、その他の非浸潤性病変の場合は除く
  • MMによる髄膜障害の臨床徴候がみられる
  • 以下のいずれかに該当する場合
    a) 1秒間の努力呼気量(FEV1)が正常予測値の50%未満である慢性閉塞性肺疾患(COPD)。COPDが疑われる被験者については、FEV1検査を実施し、FEV1が正常予測値の50%未満の被験者は除外しなければならない点に注意すること
    b) 中等度から重度の持続性喘息、又は過去2年以内の喘息歴、あるいは分類を問わずコントロール不良の喘息を現在有する。(コントロール可能な間欠性喘息又はコントロール可能な軽度の持続性喘息を現在有する被験者は本治験に参加可能である点に注意すること)
  • 以下のいずれかに該当する場合
    a) 血清検査によるヒト免疫不全ウイルス陽性が確認されている
    b) B型肝炎に関して血清学的陽性が確認されている[HBs抗原(HBsAg)陽性であることと定義される]。感染既往の被験者[すなわち、HBcAgに対する抗体(抗HBc)及び/又はHBsAgに対する抗体(抗HBs)が陽性の被験者]は、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により、B 型肝炎ウイルス(HBV)-DNA量の測定を実施しなければならない。PCR陽性の被験者は除外する
  • C型肝炎に関して血清学的陽性が確認されている(抗HCV抗体陽性又はHCV-RNA定量陽性)、抗ウイルス療法終了後12週間以上経過した時点での血中ウイルス陰性化として定義される、持続性ウイルス陰性化(SVR)の場合を除く
主要な評価項目D-VMP及びD-Rdコホート:全奏効率(ORR)
最後の被験者登録から少なくとも6ヵ月後(約1.5年)
主要な評価方法
副次的な評価項目ダラツムマブの最高血清中濃度(Cmax)
D-VRd:Day 4/Cycles 1、4、post treatment 30 Days and at week 8
D-VMP:Day 4/Cycles 1、2、 post treatment 30 Days and at week 8
D-VRd:Day 4/Cycles 1、2、 post treatment 30 Days and at week 8
副次的な評価方法
副次的な評価項目ダラツムマブの最低血清中濃度(Cmin)
D-VRd:Day1(投与前)/Cycles 1、3、4
D-VMP:Day1(投与前)/Cycles 1、2、3、6、9
D-VRd:Day1(投与前)/Cycles 1、3、6、9、12ダラツムマブの最低血清中濃度(Cmin)
D-VRd:Day1(投与前)/Cycles 1、3、4
D-VMP:Day1(投与前)/Cycles 1、2、3、6、9
D-VRd:Day1(投与前)/Cycles 1、3、6、9、12
副次的な評価方法
副次的な評価項目 IRRの発現率
最後の被験者登録から少なくとも6ヵ月後(約1.5年)
副次的な評価方法
副次的な評価項目 VGPR以上の奏効率(D-VMPコホート及びDRdコホート)
最後の被験者登録から少なくとも6ヵ月後(約1.5年)
副次的な評価方法
副次的な評価項目 CR以上の奏効率
最後の被験者登録から少なくとも6ヵ月後(約1.5年)及び18ヵ月後(約2.5年)
副次的な評価方法
副次的な評価項目奏効期間(DOR)
最後の被験者登録から少なくとも6ヵ月後(約1.5年)及び18ヵ月後(約2.5年)
副次的な評価方法
副次的な評価項目ダラツムマブ又はrHuPH20に対する抗薬物抗体の発現率
最終投与から最大8週間後(約1年)
副次的な評価方法
副次的な評価項目 D-VMPコホート及びD-Rdコホートにおける微小残存病変(MRD)陰性率
最後の被験者登録から少なくとも6ヵ月後(約1.5年)及び18ヵ月後(約2.5年)
副次的な評価方法
予定試験期間2018年4月12日~2020年8月31日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより