MSI-HighまたはMMR欠損の大腸がんでペムブロリズマブと標準化学療法を比較する治験

治験名

MSI-High又はMMR欠損の結腸・直腸癌(IV期)を対象としたMK-3475と標準化学療法を比較する第III相試験(KEYNOTE-177)

治験概要

この治験は、高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)またはミスマッチ修復機構(MMR)欠損のIV期の結腸・直腸がん(大腸がん)患者さんを対象に、MK-3475(ペムブロリズマブ)単剤と、治験責任医師が選択した6つの標準化学療法のうち1つとを比較する試験です。同試験の主要仮説はMK-3475(ペムブロリズマブ)が標準化学療法と比較して、無増悪生存期間(PFS)または全生存期間(OS)を延長するというものです。

疾患解説大腸がん

国立がん研究センターがん対策情報センターの最新がん統計によると、2014年に新たに大腸がんと診断された人は、結腸がん(男性:47275人、女性:41228人)、直腸がん(男性:29443人、女性:16507人)で、計134453人でした。

大腸がんは、大腸にできる悪性腫瘍で、良性のポリープ(腺腫)ががん化するものと、正常な大腸内部の粘膜から直接発生するものがあります。大腸がんは、早期の段階ではほとんど自覚症状はなく、進行するにしたがって症状がでてきます。血便、下血、便が細くなる、便が残る感じがする(残便感)などが主な自覚症状です。がんが進行すると、貧血、便秘や下痢、お腹が張る、といった症状も出てきます。

大腸がんの発生頻度は、部位によってそれぞれ異なります。2000~2002年にかけて手術が行われた17449の大腸がん症例の報告によると、部位別発生頻度は直腸がん(26.4%)、S状結腸がん(26.4%)、上行結腸がん(13.6%)、直腸S状部がん(12.5%)、横行結腸がん(9.2%)、盲腸がん(6.5%)、下行結腸がん(4.8%)とされています。(大腸癌全国登録(大腸癌研究会)より)

腸の構造

また、大腸がんは、がん化した元の細胞の組織の違いによって腺がん、扁平上皮がん、腺扁平上皮がんの3種類に分類されます。このうち、多くは腺がんで、腺がんはさらに乳頭腺がん、管状腺がん、低分化腺がん、粘液がん、印環細胞がん、髄様がんの6種類に分類されます。

大腸がんのステージ分類は、壁深達度、リンパ節への転移の程度、遠隔転移の程度の3つの要素で決められます。

大腸がんの進行度分類

遠隔転移M0M1
リンパ節転移N0N1(N1a/N1b)N2aN2b/N3M1aM1bM1c
壁深達度Tis0Nに関係なく
T1a・T1bIIIIAIIIAIIIBIVAIVBIVC
T2IIIAIIIBIIIB
T3IIAIIIBIIIBIIIC
T4aIIBIIIBIIICIIIC
T4bIICIIICIIICIIIC

大腸癌取扱い規約(第9版)

DNAミスマッチ修復機構の欠損と高頻度マイクロサテライト不安定性

DNAミスマッチ修復機構の欠損(dMMR:Deficient Mismatch Repair)は、DNA複製時のミスマッチエラーを修復するたんぱくが欠損または機能していない場合に生じ、高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H: Micro Satellite Instability-High)の腫瘍が発生する原因となります。転移性大腸がん患者さんの約5%がこのdMMRまたはMSI-Hの腫瘍を有しているといわれます。

MSI-HまたはdMMRの固形がんでは、細胞内のDNA修復系が不十分となるため、遺伝子変異数が多くなり、それに伴いneoantigen(がん細胞独自の遺伝子変異に伴い、新たに生まれた変異抗原)の数が多いため、PD-1阻害薬が有効な可能性が高いと考えられています。MSI-HまたはdMMRの固形がんは、大腸がんや子宮内膜がん、胃腸系のがんに多いとされています。

治験薬ペムブロリズマブ

MK-3475(ペムブロリズマブ)は、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。

免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。

がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 実施医療機関でdMMRまたはMSI-Highが確認されたIV期の結腸・直腸がん患者さん
  • 治験薬初回投与前10日以内のECOG Performance Statusが0または1の患者さん
  • 3か月以上の生存が見込まれる患者さん
  • 測定可能病変を有する患者さん
  • 妊娠する可能性がある女性患者さんの場合、治験薬初回投与から最終投与後180日(標準化学療法群の場合)または120日(MK-3475群の場合)のいずれか遅い時点までの間、適切な避妊法を使用することに同意する患者さん
  • 男性患者さんの場合、治験薬初回投与から最終投与後180日(標準化学療法群の場合)または120日(MK-3475群の場合)のいずれか遅い時点までの間、適切な避妊法を使用することに同意する患者さん
  • 適切な臓器機能が保持された患者さん
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:男女
対象とならない人
  • IV期の結腸・直腸がんに対して全身性の前治療を受けた患者さん。結腸・直腸がんに対して術後補助化学療法を受けている場合は、少なくとも無作為割付けの6か月以上前に完了していれば組入れ可能
  • 無作為割付け前4週間以内に他の治験に参加し治験薬または医療機器を用いた、または用いている患者さん
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者さん
  • 免疫不全症と診断された患者さん、または無作為割付け前7日以内に全身ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者さん
  • 無作為割付け前4週間以内に放射線療法を実施し、放射線療法による有害事象がベースラインまで回復していない患者さん
  • 活動性の中枢神経系(CNS)への転移またはがん性髄膜炎を有する患者さん
  • 無作為割付け前28日以内に大手術、切開生検、重大な外傷のあった患者さん
  • 免疫チェックポイント阻害剤(抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体または抗CTLA-4抗体など)の治療歴のある患者さん
  • 進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者さん。ただし、根治的治療を受けた非黒色腫性の皮膚がん、または子宮頸部上皮内がんは除く
  • 治験薬投与開始前30日以内に生ワクチンの投与を受けた患者さん
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の既往を有する患者さん、活動性の慢性または急性B型肝炎またはC型肝炎を有する患者さん
  • 間質性肺疾患または活動性の非感染性の肺臓炎の既往あるいは徴候を有する患者さん
  • 活動性の結核活動性の結核
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者さん
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または物質乱用障害を有する患者さん
  • 妊娠中または授乳中、もしくはスクリーニング時から治験薬最終投与後180日(標準化学療法群の場合)、または120日(MK-3475群の場合)までの間に、本人またはパートナーの妊娠を希望する患者さん

ECOG パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

ECOG パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、米国の腫瘍学の団体(ECOG)が決めた全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。

PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できていいるわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、日本国内では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP) 」という厳しいルールに基づき、行われています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを正しく理解しましょう。

試験詳細

試験の名称MSI-High又はMMR欠損の結腸・直腸癌(IV期)を対象としたMK-3475と標準化学療法を比較する第III相試験(KEYNOTE-177)
試験の概要本治験は、高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)又はミスマッチ修復機構(MMR)欠損のIV期の結腸・直腸癌患者を対象に、MK-3475単剤と治験責任医師が選択した6つの標準化学療法のうち1つと比較する試験である。本試験の主要仮説はMK-3475が標準化学療法と比較し、無増悪生存期間(PFS)または全生存期間(OS)を延長することである。
疾患名MSI-High又はMMR欠損の結腸・直腸癌
試験薬剤名MK-3475
用法・用量MK-3475 200mg 3週間間隔 静脈内投与
対照薬剤名mFOLFOX6
対照薬用法・用量オキサリプラチン85mg/m2を1日目に2時間かけて静脈内投与、ロイコボリン400mg/m2を1日目に2時間かけて静脈内投与、5-FU 400mg/m2を1日目に急速静注、その後5-FU 1200mg/m2/日を2日間持続静注
対照薬剤名mFOLFOX6+ベバシズマブ
対照薬用法・用量オキサリプラチン85mg/m2を1日目に2時間かけて静脈内投与、ロイコボリン400mg/m2を1日目に2時間かけて静脈内投与、5-FU 400mg/m2を1日目に急速静注、その後5-FU 1200mg/m2/日を2日間持続静注及びベバシズマブ5mg/kgを1日目に静脈内投与
対照薬剤名mFOLFOX6+セツキシマブ
対照薬用法・用量オキサリプラチン85mg/m2を1日目に2時間かけて静脈内投与、ロイコボリン400mg/m2を1日目に2時間かけて静脈内投与、5-FU 400mg/m2を1日目に急速静注、その後5-FU 1200mg/m2/日を2日間持続静注及びセツキシマブ初回投与は400mg/m2を2時間かけて、2回目以降は250mg/m2を1時間かけて週1回静脈内投与
対照薬剤名FOLFIRI
対照薬用法・用量イリノテカン180mg/m2を1日目に30~90分かけて静脈内投与、ロイコボリン400mg/m2を1日目にイリノテカンの投与時間に合わせて静脈内投与、5-FU 400mg/m2を1日目に急速静注、その後5-FU 1200mg/m2/日を2日間持続静注
対照薬剤名FOLFIRI+ベバシズマブ
対照薬用法・用量イリノテカン180mg/m2を1日目に30~90分かけて静脈内投与、ロイコボリン400mg/m2を1日目にイリノテカンの投与時間に合わせて静脈内投与、5-FU 400mg/m2を1日目に急速静注、その後5-FU 1200mg/m2/日を2日間持続静注及びベバシズマブ5mg/kgを1日目に静脈内投与
対照薬剤名FOLFIRI+セツキシマブ
対照薬用法・用量イリノテカン180mg/m2を1日目に30~90分かけて静脈内投与、ロイコボリン400mg/m2を1日目にイリノテカンの投与時間に合わせて静脈内投与、5-FU 400mg/m2を1日目に急速静注、その後5-FU 1200mg/m2/日を2日間持続静注及びセツキシマブ初回投与は400mg/m2を2時間かけて、2回目以降は250mg/m2を1時間かけて週1回静脈内投与
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン2群間無作為化非盲検試験
目標症例数300
適格基準
  • 実施医療機関でdMMR又はMSI-Highが確認されたIV期の結腸・直腸癌患者
  • 治験薬初回投与前10日以内のECOG Performance Statusが0又は1の患者
  • 3ヵ月以上の生存が見込まれる患者
  • 測定可能病変を有する患者
  • 妊娠する可能性がある女性患者の場合、治験薬初回投与から最終投与後180日(標準化学療法群の場合)又は120日(MK-3475群の場合)のいずれか遅い時点までの間、適切な避妊法を使用することに同意する患者
  • 男性患者の場合、治験薬初回投与から最終投与後180日(標準化学療法群の場合)又は120日(MK-3475群の場合)のいずれか遅い時点までの間、適切な避妊法を使用することに同意する患者
  • 適切な臓器機能が保持された患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • IV期の結腸・直腸癌に対して全身性の前治療を受けた患者。結腸・直腸癌に対して術後補助化学療法を受けている場合は、少なくとも無作為割付けの6ヶ月以上前に完了していれば組入れ可能。
  • 無作為割付け前4週間以内に他の治験に参加し治験薬又は医療機器を用いた、又は用いている患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • 免疫不全症と診断された患者、又は無作為割付け前7日以内に全身ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 無作為割付け前4週間以内に放射線療法を実施し、放射線療法による有害事象がベースラインまで回復していない患者
  • 活動性の中枢神経系(CNS)への転移又は癌性髄膜炎を有する患者
  • 無作為割付け前28日以内に大手術、切開生検、重大な外傷のあった患者
  • 免疫チェックポイント阻害剤(抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体又は抗CTLA-4抗体など)の治療歴のある患者
  • 進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者。ただし、根治的治療を受けた非黒色腫性の皮膚癌、又は子宮頸部上皮内癌は除く。
  • 治験薬投与開始前30日以内に生ワクチンの投与を受けた患者
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の既往を有する患者、活動性の慢性又は急性B型肝炎又はC型肝炎を有する患者
  • 間質性肺疾患又は活動性の非感染性の肺臓炎の既往あるいは徴候を有する患者
  • 活動性の結核活動性の結核
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は物質乱用障害を有する患者
  • 妊娠中又は授乳中、若しくはスクリーニング時から治験薬最終投与後180日(標準化学療法群の場合)、又は120日(MK-3475群の場合)までの間に、本人又はパートナーの妊娠を希望する患者
主要な評価項目無増悪生存期間
主要な評価方法治験開始から57ヵ月までの無増悪生存期間を評価する
主要な評価項目全生存期間
主要な評価方法治験開始から57ヵ月までの全生存期間を評価する
副次的な評価項目奏効率
副次的な評価方法治験開始から57ヵ月までの奏効率を評価する
予定試験期間2016年1月~2021年4月

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより