HER2療法の治療歴のあるHER2陽性乳がんに対するトラスツズマブ デルクステカンの治験

治験名

T-DM1を含む標準的な抗HER2療法の治療歴があるHER2陽性切除不能および、または転移性乳がん患者を対象として抗HER2抗体薬物複合体であるDS-8201aを医師選択治療と比較検討する多施設共同無作為化非盲検実薬対照第3相試験

治験概要:

HER2陽性の切除不能、転移性の乳がんの治験。
T-DM1を含む標準的な抗HER2療法の治療歴がある患者さんが対象です。
トラスツズマブ デルクステカンと標準的な抗HER2療法であるトラスツズマブ+カペシタビン、ラパチニブ+カペシタビンと比較して評価する第3相試験です。
登録予定数は600人。
試験デザインは、多施設共同無作為化2群非盲検第III相試験。
フェーズは、第3相臨床試験。
比較する対象は
治験群1:トラスツズマブ デルクステカン
対照群2:トラスツズマブ+カペシタビン
対照群3:ラパチニブ+カペシタビン
で主要評価項目は無増悪生存期間、副次的な評価項目は、全生存期間、奏効率、臨床的有用率などで評価します。

疾患解説:乳がん

国立がん研究センターのがん統計によると、2014年に乳がんと診断された女性は78529人です。日本人女性の12人に1人がかかるといわれ、女性のがん死亡予測数では5位と罹患数に比べると死亡数は少なくなっています。40代から徐々に増加し50代でいったん減少しますが、60代から70代にかけ増加していき、その後は減少していきます。35歳未満の乳がんは、若年性乳がんといわれ、全体でみると2.7%と少数です。
早期の乳がんでは自覚症状がすくなく、症状の進行とともに症状が現れます。自覚症状の1つが、乳房のしこりで、特徴は、硬かったり、動かないことです。そのほかの症状としては、乳頭や乳輪の湿疹やただれ、乳頭からの血が混じった分泌物、えくぼのような乳房のへこみ、皮膚の赤身や腫れ、熱っぽさ、腋の下の腫れやしこり、痛みなどがあります。
乳房は、母乳をつくる小葉と母乳を乳頭まで運ぶ乳管でできていますが、約95%の乳がんは乳管の上皮細胞にできる乳管がんです。
乳がんの診断は、がんの進行度合いで分類するステージ分類とがんの性質で分類するサブタイプ分類で総合的に行われます。ステージ分類は、がんの大きさ、リンパ節への転移、遠隔臓器への転移によって、0期、Ⅰ期、Ⅱ期(ⅡA、ⅡB)、Ⅲ期(ⅢA、ⅢB、ⅢC)、Ⅳ期に分類されます。 サブタイプ分類は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR)、HER2、Ki67の4つの要素で分類されます。ERとPgRは女性ホルモンで、この女性ホルモンに対して陽性の場合、ホルモンの刺激によってがんが増殖する性質があり、陰性の場合はホルモンには反応しません。 HER2は、がん細胞に発現しているたんぱく質で、陽性だとこの受容体に反応してがんが増殖します。 Ki67は、がんが増えようとする力の程度を示す指標で、高いほどがん細胞の増殖活性が高くなります。この4つの要素によって、5つのタイプに分類され、タイプによって薬物療法の種類が異なります。
乳がんや卵巣がんの中には、BRCA1、BRCA2の遺伝子の異常が原因で発生するものがあり、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)と呼ばれています。この遺伝子に異常があっても、必ず乳がんや卵巣がんになるわけではありませんが、発症するリスクが高くなります。

治験薬:トラスツズマブ デルクステカン

トラスツズマブ デルクステカンは、HER2を標的とするトラスツズマブと細胞障害性のトピイソメラーゼ阻害薬のデルクステカンを結合させた抗体薬物複合体です。
トラスツズマブは、HER2たんぱくやHER2遺伝子の増殖があるがんで、HER2を標的として阻害し、がんの増殖を抑制します。
デルクステカンは、細胞の増殖にかかわる2つのトポイソメラーゼのうちI型の酵素を阻害することでがん細胞の増殖を抑制します。強力な細胞障害性があるデルクステカンをトラスツズマブと結合させることで、HER2が発現しているがんに選択的に送り届け、有害性を最小限に抑えながら抗腫瘍効果を発揮します。
トラスツズマブ デルクステカンは、トラスツズマブがHER2を抑制し、抗体が免疫細胞を呼び寄せ抗体が結合している細胞を殺傷する抗体依存性細胞障害作用を誘導します。さらに、トラスツズマブとの結合により、選択的に運ばれたデルクステカンが細胞障害作用を発揮することで抗腫瘍効果を高めます。

対照薬:ラパチニブ

ラパチニブは、上皮成長因子受容体(EGFR)を含むEGFRと似た構造の物質(ErbBファミリー)のうち、EGFR(ErbB1/HER1)とHER2(ErbB2)を標的とする分子標的薬です。
ErbBファミリーは、EGFR(ErbB1/HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)、HER4(ErbB4)に4つに分類されます。
上皮成長因子受容体は、細胞の増殖や成長にかかわるたんぱく質で、増殖シグナルを伝達するチロシンキナーゼを活性化させます。遺伝子変異によってこのチロシンキナーゼが異常活性を起こすことで、がん細胞は異常な増殖を起こします。
ラパチニブは、過剰に発現したHER1とHER2に選択的に結合することで、チロシンキナーゼによる情報伝達を阻害します。
トラスツズマブは、HER2たんぱくの細胞の外側にでている部分に結合し、情報伝達シグナルを阻害しますが、ラパチニブはHER2たんぱくの細胞内の部分に結合し、報伝達シグナルを阻害します。
また、トラスツズマブは点滴静脈注射薬ですが、ラパチニブは低分子の経口薬で、脳転移のある乳がんで一定の効果が示されています。

対照薬:カペシタビン

カペシタビンは、細胞の増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬(ピリミジン拮抗薬)と呼ばれる抗がん剤です。
細胞増殖に必要なピリミジン塩基という物質が必要で、DNAが合成されるときピリミジン塩基と似た構造のピリミジン拮抗薬が代わりに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮します。
ピリミジン系抗がん剤には、カペシタビンのほか、フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シタラビン、ゲムシタビンなどがあります。
カペシタビンは、体内に吸収されたのち肝臓や腫瘍組織でフルオロウラシルに変化するプロドラッグといわれる製剤です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 20歳以上の男女(日本と韓国)、18歳以上の男女(それ以外の国)
  • 乳がんで以下の条件
    切除不能または転移性
    HER2陽性
    T-DM1の治療歴
  • 画像診断上の病勢進行が確認されている(直近の治療中もしくは治療後、または補助療法完了から6か月以内)
  • 被験者は、利用可能な最新の腫瘍組織検体を用いた中央検査機関による評価でHER2陽性
  • 男性および妊娠可能な女性、妊娠の可能性のある女性は、治験期間中、治験完了時、および少なくともトラスツズマブ デルクステカン最終投与後4.5か月間、ラパチニブ/カペシタビン最終投与後少なくとも6か月間(男性の場合、3か月間)、トラスツズマブ/カペシタビン最終投与後少なくとも7か月間、効果の高い避妊法を使用するか、あるいは性交渉を避けることへの同意十分な骨髄機能、腎機能および肝機能が保たれている
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 第一三共株式会社が治験依頼者である抗体薬物複合体の試験に参加したことがある
  • カペシタビンの治療歴
  • コントロール不良または問題となる心血管疾患がある
  • ステロイドによる治療を要する非感染性の間質性肺疾患、肺臓炎の既往、間質性肺疾患、肺臓炎を合併している、あるいはスクリーニング期間中の画像診断にて間質性肺疾患、肺臓炎が否定できない
  • 臨床的に活動性の中枢神経転移がある

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称T-DM1を含む標準的な抗HER2療法の治療歴があるHER2陽性切除不能及び/又は転移性乳癌患者を対象として抗HER2抗体薬物複合体であるDS-8201aを医師選択治療と比較検討する多施設共同無作為化非盲検実薬対照第III相試験
試験の概要T-DM1を含む標準的な抗HER2療法の治療歴のあるHER2陽性の切除不能及び/又は転移性乳癌を対象としたDS-8201aの安全性及び有効性を医師選択治療と比較する多施設共同無作為化2群非盲検第III相試験である
疾患名HER2陽性の切除不能/転移性乳癌
試験薬剤名DS-8201a
用法・用量点滴静注(3週間に1度、5.4mg/kg)
対照薬剤名トラスツズマブ+カペシタビン
用法・用量初回にトラスツズマブ8mg/kgを静脈内投与し、その後6mg/kgを投与する。カペシタビン1250mg/m2を1日2回経口投与する
対照薬剤名ラパチニブ+カペシタビン
用法・用量ラパチニブ1250mgを1日1回経口投与する。カペシタビン1000mg/m2を1日2回経口投与する
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン多施設共同無作為化2群非盲検第III相試験
目標症例数600
適格基準
  • 1. 20歳以上の男女(日本と韓国)、18歳以上の男女(それ以外の国)
  • 2. 病理診断により以下に該当する乳癌であることが確認されている
    a. 切除不能又は転移性である
    b. 米国臨床腫瘍学会及び米国病理学会ガイドラインに基づき中央検査機関の評価でHER2陽性が確認された
    c. T-DM1の治療歴がある
  • 3. 画像診断上の病勢進行が確認されている(直近の治療中もしくは治療後、又はアジュバント療法完了から6ヵ月以内)
  • 4. 被験者は、利用可能な最新の腫瘍組織検体を用いた中央検査機関による評価でHER2陽性が確認されなければならない
  • 5. 男性及び妊娠可能な女性/妊娠の可能性のある女性は、治験期間中、治験完了時、及び少なくともDS-8201a最終投与後4.5ヵ月間、ラパチニブ/カペシタビン最終投与後少なくとも6ヵ月間(男性の場合、3ヵ月間)、トラスツズマブ/カペシタビン最終投与後少なくとも7ヵ月間、効果の高い避妊法を使用するか、あるいは性交渉を避けることに同意しなければならない
  • 十分な骨髄機能、腎機能及び肝機能が保たれている
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 1. 以前、第一三共株式会社が治験依頼者である抗体薬物複合体の試験に参加したことがある
  • 2. カペシタビンの治療歴がある
  • 3. コントロール不良又は問題となる心血管疾患を有する
  • 4. ステロイドによる治療を要する非感染性の間質性肺疾患(ILD)/肺臓炎の既往を有する、ILD/肺臓炎を合併している、あるいはスクリーニング期間中の画像診断にてILD/肺臓炎が否定できない
  • 5. 臨床的に活動性の中枢神経系(central nervous system: CNS)転移を有する
主要な評価項目盲検下独立中央判定委員会 (BICR)による無増悪生存期間 (PFS)
副次的な評価項目無作為化日を起算日として、modified RECIST version 1.1に基づくBICRの判定により画像診断上のPDが初めて客観的に確認された日又はあらゆる原因による死亡日のいずれか早い日までの期間とする
副次的な評価方法
予定試験期間2018年6月14日~2022年2月28日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより