局所再発または転移性トリプルネガティブ乳がんに対するペムブロリズマブの治験

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治験名

KEYNOTE-355

切除不能の局所再発または転移性トリプルネガティブ乳がんの化学療法未治療患者を対象としたペムブロリズマブおよび化学療法併用投与とプラセボおよび化学療法併用投与を比較する二重盲検、無作為化、第3相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

切除不能の局所再発または転移性トリプルネガティブ乳がんに対する治験。化学療法未治療の患者さんが対象です。ペムブロリズマブ＋化学療法とプラセボ＋化学療法を比較して、無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、奏功期間、病勢コントロール率、安全性などで評価する臨床試験です。登録予定数は、858人。フェーズは、3相臨床試験。試験デザインは、無作為化、二重盲検試験。試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法対照群：プラセボ無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、奏功期間、病勢コントロール率、安全性などで評価します。

疾患解説：乳がん

国立がん研究センターのがん統計によると、2014年に乳がんと診断された女性は78529人です。日本人女性の12人に1人がかかるといわれ、女性のがん死亡予測数では5位と罹患数に比べると死亡数は少なくなっています。40代から徐々に増加し50代でいったん減少しますが、60代から70代にかけ増加していき、その後は減少していきます。35歳未満の乳がんは、若年性乳がんといわれ、全体でみると2.7％と少数です。早期の乳がんでは自覚症状がすくなく、症状の進行とともに症状が現れます。自覚症状の1つが、乳房のしこりで、特徴は、硬かったり動かないことです。そのほかの症状としては、乳頭や乳輪の湿疹やただれ、乳頭からの血が混じった分泌物、えくぼのような乳房のへこみ、皮膚の赤身や腫れ、熱っぽさ、腋の下の腫れやしこり、痛みなどがあります。乳房は、母乳をつくる小葉と母乳を乳頭まで運ぶ乳管でできていますが、約95％の乳がんは乳管の上皮細胞にできる乳管がんです。乳がんの診断は、がんの進行度合いで分類するステージ分類とがんの性質で分類するサブタイプ分類で総合的に行われます。ステージ分類は、がんの大きさ、リンパ節への転移、遠隔臓器への転移によって、0期、Ⅰ期、Ⅱ期（ⅡA、ⅡB）、Ⅲ期（ⅢA、ⅢB、ⅢC）、Ⅳ期に分類されます。サブタイプ分類は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体（PgR）、HER2、Ki67の４つの要素で分類されます。ERとPgRは女性ホルモンで、この女性ホルモンに対して陽性の場合、ホルモンの刺激によってがんが増殖する性質があり、陰性の場合はホルモンには反応しません。 HER２は、がん細胞に発現しているたんぱく質で、陽性だとこの受容体に反応してがんが増殖します。 Ki67は、がんが増えようとする力の程度を示す指標で、高いほどがん細胞の増殖活性が高くなります。この4つの要素によって、5つのタイプに分類され、タイプによって薬物療法の種類が異なります。乳がんや卵巣がんの中には、BRCA1、BRCA2の遺伝子の異常が原因で発生するものがあり、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）と呼ばれています。この遺伝子に異常があっても、必ず乳がんや卵巣がんになるわけではありませんが、発症するリスクが高くなります。

サブタイプ分類

サブタイプ分類	ホルモン受容体		HER2	Ki67
サブタイプ分類	ER	PgR	HER2	Ki67
ルミナルA型	陽性	陽性	陰性	低
ルミナルB型（HER2陰性）	陽性または陰性	弱陽性または陰性	陰性	高
ルミナルB型（HER2陽性）	陽性	陽性または陰性	陽性	低～高
HER2型	陰性	陰性	陽性	−
トリプルネガティブ	陰性	陰性	陰性	−

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬：ナブパクリタキセル

ナブパクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬であるパクリタキセルと人血清アルブミンを結合させ、ナノ粒子化した抗がん薬です。タキサン系は水に溶けにくいため、無水エタノール（アルコール）を含んだ液体に溶かして使用されますが、ナブパクリタキセルは、溶けやすくアルコールも使わないため、アレルギー様症状も起こりにくいという特徴があります。薬の作用は、パクリタキセルと同様、細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。アルコールを使わないため、投与量を多くすることができますが、その分関節痛や筋肉痛、末梢神経障害などの副作用が出やすい傾向があります。

治験薬：パクリタキセル

パクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。パクリタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。

治験薬：ゲムシタビン

ゲムシタビンは、細胞の増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬（ピリミジン拮抗薬）と呼ばれる抗がん剤です。細胞増殖に必要なピリミジン塩基という物質が必要で、DNAが合成されるときピリミジン塩基と似た構造のピリミジン拮抗薬が代わりに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮します。ピリミジン系抗がん剤には、ゲムシタビンのほか、フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シタラビン、カペシタビンなどがあります。ゲムシタビンは、細胞内で代謝され、DNA合成を直接的、間接的に阻害します。

治験薬：カルボプラチン

カルボプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。薬の構造中に白金（プラチナ）があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。カルボプラチンは、シスプラチンの構造を変えることで吐き気や腎臓への障害、神経障害が軽減された第2世代の白金製剤です。

主な治験参加条件

対象となる人
化学療法の治療歴がない切除不能の局所再発トリプルネガティブ乳がん患者、または化学療法の治療歴がない転移性トリプルネガティブ乳がん患者トリプルネガティブ乳がんと確認された患者 1～３期の乳がんに対する治療が完了している患者該当する場合は、原発乳がん切除術日または術後補助化学療法の最終投与日のうちいずれか遅い日から局所または遠隔転移の最初の記録まで6か月以上経過していること術前／術後補助療法で全身治療を受けた患者の場合、アントラサイクリン系薬剤による術前／術後補助療法の前治療歴がある患者測定可能病変がある患者切除不能の局所再発または転移病変から直近または新たに採取したコアまたは切開生検検体を、中央検査機関によるトリプルネガティブ乳がんおよびPDL-1発現の確認のために提出可能な患者全身状態（Performance Status：PS)が0または1の患者無作為化から12週間以上の生存が見込まれる患者治験薬投与開始前10日以内に適切な臓器機能が保持された患者妊娠可能な女性の場合：治験期間中から治験薬最終投与後120日までの間、適切な避妊法を使用することに同意する患者妊娠させる可能性がある男性の場合：治験期間中から治験薬最終投与後120日までの間、適切な避妊法を使用することに同意する患者年齢：18歳以上性別：両方
対象とならない人
無作為化前4週間以内に他の治験に参加し治験薬または医療機器を用いた、または現在用いている患者前治療による毒性から回復していない患者グレード2以上のニューロパチーがある患者活動性の自己免疫疾患で、過去2年以内に全身性の治療を必要とした患者免疫不全状態と診断された患者、または無作為化前7日以内に全身ステロイド療法や他の免疫抑制剤による治療を受けた患者過去5年以内に、進行したまたは治療が必要であった他の悪性腫瘍がある患者。ただし、皮膚の基底細胞がん、根治的治療を受けた皮膚の扁平上皮がん、または子宮頸部上皮内がんの場合は除く活動性の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎がある患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患／肺臓炎の既往がある患者。間質性肺疾患／肺臓炎には放射線肺臓炎も含む間質性肺疾患の既往または活動性の徴候がある患者活動性の結核の既往がある患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者無作為化前6か月以内にNYHA分類クラス2～4のうっ血性心不全または心筋梗塞の既往がある患者治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または物質乱用障害がある患者妊娠中または授乳中、もしくはスクリーニング時から治験薬最終投与後120日間に妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他のT細胞補助刺激受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者、または過去にペムブロリズマブの臨床試験に参加した患者 HIVの既往がある患者活動性のB型肝炎またはC型肝炎がある患者無作為化前30日以内に生ワクチンの投与を受けた患者ペムブロリズマブおよびその成分のいずれか、および/または、本治験で投与する化学療法およびその成分のいずれかに対して過敏症またはアレルギーの既往がある患者無作為割付前7日以内に中止した場合を除き、本治験で投与する化学療法薬の各添付文書に記載されている併用禁止薬剤の投与を受けている患者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称	切除不能の局所再発又は転移性トリプルネガティブ乳癌の化学療法未治療患者を対象としたMK-3475及び化学療法併用投与とプラセボ及び化学療法併用投与を比較する二重盲検、無作為化、第III相試験（KEYNOTE-355）
試験の概要	本治験は2つのパートからなるパート１：局所再発又は転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の化学療法未治療患者にMK-3475と3種の化学療法の中の1つを併用投与した際の安全性を評価するパート2：局所再発又は転移性TNBCの化学療法未治療患者にMK-3475と化学療法を併用した際の安全性、有効性をプラセボと化学療法併用群と比較し評価する主要仮説：MK-3475と化学療法の併用はプラセボと化学療法併用群と比較して、全被験者集団とPD-L1陽性患者のPFSとOSを延長する
疾患名	トリプルネガティブ乳癌
試験薬剤名	MK-3475
用法・用量	MK-3475：200mg 静脈内投与、3週間間隔、nab-パクリタキセル：100mg/m2静脈内投与、28日サイクルの1、8及び15日目に投与
試験薬剤名	MK-3475
用法・用量	MK-3475：200mg 静脈内投与、3週間間隔、パクリタキセル：90mg/m2静脈内投与、28日サイクルの1、8及び15日目に投与
試験薬剤名	MK-3475
用法・用量	MK-3475：200mg 静脈内投与、3週間間隔、ゲムシタビン／カルボプラチン：ゲムシタビン1000mg/m2+カルボプラチンAUC2を21日サイクルの1及び8日目に投与
対照薬剤名	プラセボ
用法・用量	生理食塩水IV＋化学療法
試験のフェーズ	フェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザイン	無作為化、二重盲検試験
目標症例数	858
適格基準	化学療法の治療歴がない切除不能の局所再発TNBC患者、又は化学療法の治療歴がない転移性TNBC患者中央検査機関でTNBCと確認された患者（TNBCの確認は、最新のASCO／CAPガイドラインの定義による） I～III期の乳癌に対する治療が完了している患者該当する場合は、原発乳癌切除術日又は術後補助化学療法の最終投与日のうちいずれか遅い日から局所又は遠隔転移の最初の記録まで6ヶ月以上経過していること術前／術後補助療法で全身治療を受けた患者の場合、アントラサイクリン系薬剤による術前／術後補助療法の前治療歴を有する患者実施医療機関によるRECIST1.1の評価に基づき、測定可能病変を有する患者切除不能の局所再発又は転移病変から直近又は新たに採取したコア又は切開生検検体を、中央検査機関によるTNBC及びPDL-1発現の確認のために提出可能な患者（生検困難及び／又は安全性上の問題がある場合は除く）治験薬投与開始前10日以内の評価でECOG PSが0又は1の患者無作為化から12週間以上の生存が見込まれる患者治験薬投与開始前10日以内に適切な臓器機能が保持された患者妊娠可能な女性の場合：治験期間中から治験薬最終投与後120日（又は実施医療機関の規定に応じてより長く）までの間、適切な避妊法を使用することに同意する患者妊娠させる可能性がある男性の場合：治験期間中から治験薬最終投与後120日（又は実施医療機関の規定に応じてより長く）までの間、適切な避妊法を使用することに同意する患者年齢：18歳以上性別：両方
除外基準	無作為化前4週間以内に他の治験に参加し治験薬又は医療機器を用いた、又は現在用いている患者前治療による毒性から回復（Grade1以下又はベースラインまで）していない患者 Grade2以上のニューロパチーを有する患者活動性の自己免疫疾患で、過去2年以内に全身性の治療を必要とした患者（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤等の使用等）免疫不全状態と診断された患者、又は無作為化前7日以内に全身ステロイド療法や他の免疫抑制剤による治療を受けた患者過去5年以内に、進行した又は治療が必要であった他の悪性腫瘍を有する患者。ただし、皮膚の基底細胞癌、根治的治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、又は子宮頸部上皮内癌の場合は除く活動性の中枢神経系（CNS）への転移又は癌性髄膜炎を有する患者（脳転移の治療を受けた患者は、脳転移が安定していること及び脳転移の治療ために化学療法を受けていないことが確認できれば組み入れ可能）間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者。なお、間質性肺疾患／肺臓炎には放射線肺臓炎も含む間質性肺疾患の既往又は活動性の徴候を有する患者活動性の結核の既往を有する患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者無作為化前6ヵ月以内にNYHA分類クラスII～IVのうっ血性心不全又は心筋梗塞の既往を有する患者治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は物質乱用障害を有する患者妊娠中又は授乳中、若しくはスクリーニング時から治験薬最終投与後120日間（又は実施医療機関の規定に応じてより長く）に妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他のT細胞補助刺激受容体（例：CTLA-4、OX-40、CD37）を標的とした薬剤の治療歴を有する患者、又は過去にMK-3475の臨床試験に参加した患者 HIVの既往を有する患者（HIV1/2抗体陽性）活動性のB型肝炎又はC型肝炎を有する患者無作為化前30日以内に生ワクチンの投与を受けた患者 MK-3475及びその成分のいずれか、及び/又は、本治験で投与する化学療法（nab-パクリタキセル、パクリタキセル又はゲムシタビン／カルボプラチン）及びその成分のいずれかに対して過敏症又はアレルギーの既往を有する患者無作為割付前7日以内に中止した場合を除き、本治験で投与する化学療法薬の各添付文書に記載されている併用禁止薬剤の投与を受けている患者
主要な評価項目	パート1：有害事象が発生した患者の割合
主要な評価方法	治験開始から44か月までの有害事象を調査する
主要な評価項目	パート1：有害事象のために治験薬投与を中止した患者の割合
主要な評価方法	治験開始から41か月までの有害事象による治験薬投与中止を調査する
主要な評価項目	パート2：全患者集団及びPD-L1陽性患者の無増悪生存期間（PFS）
主要な評価方法	治験開始から41か月までの全患者集団及びPD-L1陽性患者のPFSを調査する
主要な評価項目	パート2：全患者集団及びPD-L1陽性患者の全生存期間（OS）
主要な評価方法	治験開始から41か月までの全患者集団及びPD-L1陽性患者のOSを調査する
副次的な評価項目	パート2:全患者集団及びPD-L1陽性患者の奏効率（ORR）
副次的な評価方法	治験開始から41ヶ月までの全患者集団及びPD-L1陽性患者のORRを調査する
副次的な評価項目	パート2:全患者集団及びPD-L1陽性患者の奏功期間（DOR）
副次的な評価方法	治験開始から41ヶ月までの全患者集団及びPD-L1陽性患者のDORを調査する
副次的な評価項目	パート2:全患者集団及びPD-L1陽性患者の病勢コントロール（DCR）
副次的な評価方法	治験開始から41ヶ月までの全患者集団及びPD-L1陽性患者のDCRを調査する
副次的な評価項目	パート2:有害事象が発生した患者の割合
副次的な評価方法	治験開始から44ヶ月までの有害事象を調査する
副次的な評価項目	パート2:有害事象のために治験薬投与を中止した患者の割合
副次的な評価方法	治験開始から41ヶ月までの有害事象による治験薬投与中止を調査する
予定試験期間	2016年7月1日～2019年12月1日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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