HER2低発現の切除不能転移性乳がんに対するトラスツズマブ デルクステカンの治験

治験名

DESTINY-Breast04

HER2低発現の切除不能および/または転移性乳がん患者を対象として抗HER2抗体薬物複合体(ADC)DS-8201aを医師選択治療と比較検討する多施設共同無作為化非盲検実薬対照第3相試験

治験概要:

切除不能および転移性の乳がんに対する治験。HER2低発現の患者さんが対象です。
トラスツズマブ デルクステカンとカペシタビン・エリブリン・ゲムシタビン・パクリタキセル・ナブパクリタキセルのいずれかと比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、540人。
フェーズは、3相臨床試験。
試験デザインは、多施設共同無作為化非盲検2群第3相試験。
試験群:トラスツズマブ デルクステカ
対照群:カペシタビン・エリブリン・ゲムシタビン・パクリタキセル・ナブパクリタキセルのいずれか
無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、奏効期間、安全性などで評価します。

疾患解説:乳がん

国立がん研究センターのがん統計によると、2014年に乳がんと診断された女性は78529人です。日本人女性の12人に1人がかかるといわれ、女性のがん死亡予測数では5位と罹患数に比べると死亡数は少なくなっています。40代から徐々に増加し50代でいったん減少しますが、60代から70代にかけ増加していき、その後は減少していきます。35歳未満の乳がんは、若年性乳がんといわれ、全体でみると2.7%と少数です。
早期の乳がんでは自覚症状がすくなく、症状の進行とともに症状が現れます。自覚症状の1つが、乳房のしこりで、特徴は、硬かったり動かないことです。そのほかの症状としては、乳頭や乳輪の湿疹やただれ、乳頭からの血が混じった分泌物、えくぼのような乳房のへこみ、皮膚の赤身や腫れ、熱っぽさ、腋の下の腫れやしこり、痛みなどがあります。
乳房は、母乳をつくる小葉と母乳を乳頭まで運ぶ乳管でできていますが、約95%の乳がんは乳管の上皮細胞にできる乳管がんです。
乳がんの診断は、がんの進行度合いで分類するステージ分類とがんの性質で分類するサブタイプ分類で総合的に行われます。ステージ分類は、がんの大きさ、リンパ節への転移、遠隔臓器への転移によって、0期、Ⅰ期、Ⅱ期(ⅡA、ⅡB)、Ⅲ期(ⅢA、ⅢB、ⅢC)、Ⅳ期に分類されます。
サブタイプ分類は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR)、HER2、Ki67の4つの要素で分類されます。ERとPgRは女性ホルモンで、この女性ホルモンに対して陽性の場合、ホルモンの刺激によってがんが増殖する性質があり、陰性の場合はホルモンには反応しません。 HER2は、がん細胞に発現しているたんぱく質で、陽性だとこの受容体に反応してがんが増殖します。 Ki67は、がんが増えようとする力の程度を示す指標で、高いほどがん細胞の増殖活性が高くなります。この4つの要素によって、5つのタイプに分類され、タイプによって薬物療法の種類が異なります。
乳がんや卵巣がんの中には、BRCA1、BRCA2の遺伝子の異常が原因で発生するものがあり、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)と呼ばれています。この遺伝子に異常があっても、必ず乳がんや卵巣がんになるわけではありませんが、発症するリスクが高くなります。

サブタイプ分類

サブタイプ分類 ホルモン受容体 HER2 Ki67
ER PgR
ルミナルA型 陽性 陽性 陰性
ルミナルB型
(HER2陰性)
陽性または陰性 弱陽性または陰性 陰性
ルミナルB型
(HER2陽性)
陽性 陽性または陰性 陽性 低~高
HER2型 陰性 陰性 陽性
トリプルネガティブ 陰性 陰性 陰性

治験薬:トラスツズマブ デルクステカン

トラスツズマブ デルクステカンは、HER2を標的とするトラスツズマブと細胞障害性のトピイソメラーゼ阻害薬のデルクステカンを結合させた抗体薬物複合体です。
トラスツズマブは、HER2たんぱくやHER2遺伝子の増殖があるがんで、HER2を標的として阻害し、がんの増殖を抑制します。
デルクステカンは、細胞の増殖にかかわる2つのトポイソメラーゼのうちI型の酵素を阻害することでがん細胞の増殖を抑制します。強力な細胞障害性があるデルクステカンをトラスツズマブと結合させることで、HER2が発現しているがんに選択的に送り届け、有害性を最小限に抑えながら抗腫瘍効果を発揮します。
トラスツズマブ デルクステカンは、トラスツズマブがHER2を抑制し、抗体が免疫細胞を呼び寄せ抗体が結合している細胞を殺傷する抗体依存性細胞障害作用を誘導します。さらに、トラスツズマブとの結合により、選択的に運ばれたデルクステカンが細胞障害作用を発揮することで抗腫瘍効果を高めます。

対照薬:カペシタビン

カペシタビンは、細胞の増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬(ピリミジン拮抗薬)と呼ばれる抗がん剤です。
細胞増殖に必要なピリミジン塩基という物質が必要で、DNAが合成されるときピリミジン塩基と似た構造のピリミジン拮抗薬が代わりに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮します。
ピリミジン系抗がん剤には、カペシタビンのほか、フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シタラビン、ゲムシタビンなどがあります。
カペシタビンは、体内に吸収されたのち肝臓や腫瘍組織でフルオロウラシルに変化するプロドラッグといわれる製剤です。

対照薬:エリブリン

エリブリンは、微小管の重合を阻害して、細胞分裂に不可欠な形成を阻害することで、細胞分裂を停止させるハリコンドリン系の微小管ダイナミクス阻害剤です。
微小管の重合を阻害のほか、がん細胞の血流循環の改善、乳がんの上皮細胞化の誘導、乳がん細胞の転移・浸潤能を減少させる作用も確認されているお薬です。

対照薬:ゲムシタビン

ゲムシタビンは、細胞の増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬(ピリミジン拮抗薬)と呼ばれる抗がん剤です。
細胞増殖に必要なピリミジン塩基という物質が必要で、DNAが合成されるときピリミジン塩基と似た構造のピリミジン拮抗薬が代わりに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮します。
ピリミジン系抗がん剤には、ゲムシタビンのほか、フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シタラビン、カペシタビンなどがあります。
ゲムシタビンは、細胞内で代謝され、DNA合成を直接的、間接的に阻害します。

対照薬:パクリタキセル

パクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。
細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。パクリタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。

対照薬:ナブパクリタキセル

ナブパクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬であるパクリタキセルと人血清アルブミンを結合させ、ナノ粒子化した抗がん薬です。
タキサン系は水に溶けにくいため、無水エタノール(アルコール)を含んだ液体に溶かして使用されますが、ナブパクリタキセルは、溶けやすくアルコールも使わないため、アレルギー様症状も起こりにくいという特徴があります。
薬の作用は、パクリタキセルと同様、細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。
アルコールを使わないため、投与量を多くすることができますが、その分関節痛や筋肉痛、末梢神経障害などの副作用が出やすい傾向があります。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 以下に該当する乳がんであることが確認されている
    切除不能または転移性である
    HER2低発現と評価されている
    HR陽性の被験者またはHR陰性の被験者
    進行が認められ、内分泌療法でこれ以上ベネフィットが得られないと判断されている
    転移性乳がんに対して前治療の化学療法/アジュバント化学療法が1ライン以上2ライン以下である
  • 画像診断上の病勢進行が確認されている
  • 以下の目的のために利用できる十分量の腫瘍検体がある、または無作為割付前に組織生検を行う意思がある
    HER2ステータスの評価
    後治療ステータスの評価
  • 全身状態(performance status:PS)が0 または1
  • 治験実施計画書に基づく測定可能病変が1つ以上ある
  • 治験実施計画書に基づく十分な心、骨髄、腎、肝、および血液凝固機能がある
  • 男性および妊娠可能な女性/妊娠の可能性のある女性は、治験薬最終投与後少なくとも4.5か月まで、避妊法の指示に従うおよび性交渉を避けることに同意している
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 医師選択治療群のすべての治療オプションに不適格である
  • 過去にHER2陽性と評価されたことがない
  • 抗体薬物複合体を含む、抗HER2療法の治療歴がない
  • コントロール不良または重大な心血管疾患がある
  • 脊髄圧迫または臨床的に活動性の中枢神経系転移がある
  • 間質性肺疾患/肺臓炎の既往、合併、または罹患の疑いがある
  • その他治験実施計画書に記載した病歴または状態がある。または本治験に不適格であると治験責任医師などにより判断される

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称HER2低発現の切除不能及び/又は転移性乳癌患者を対象として抗HER2抗体薬物複合体(ADC)DS-8201aを医師選択治療と比較検討する多施設共同無作為化非盲検実薬対照第III相試験
試験の概要HER2低発現の切除不能及び/又は転移性乳癌患者を対象としたDS-8201aの安全性及び有効性を医師選択治療と比較するデザインの多施設共同無作為化非盲検2群比較第III相試験である
疾患名HER2低発現の切除不能/転移性乳癌
試験薬剤名trastuzumab deruxtecan
用法・用量点滴静注(3週間に1度、5.4mg/kg)
対照薬剤名カペシタビン・エリブリン・ゲムシタビン・パクリタキセル・Nab-パクリタキセル
用法・用量用法・用量、レジメン、及び用量変更は、各国で承認された添付文書及び/又は各国のガイドラインに従う
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン多施設共同無作為化非盲検2群第III相試験
目標症例数540
適格基準
  • 20歳以上の男女(日本)
  • 病理診断により以下に該当する乳癌であることが確認されている
    切除不能又は転移性である
    HER2低発現(IHC 2+/ISH−又はIHC 1+(ISH- or untested)と定義)と評価されている
    HR陽性の被験者又はHR陰性の被験者
    進行が認められ、内分泌療法でこれ以上ベネフィットが得られないと判断されている
    転移性乳癌に対して前治療の化学療法/アジュバント化学療法が1ライン以上2ライン以下である
  • 画像診断上の病勢進行が確認されている(治療中もしくは直近の治療後)
  • 以下の目的のために利用できる十分量の腫瘍検体がある、又は無作為割付前に組織生検を行う意思がある
    HER2ステータスの評価
    後治療ステータスの評価
  • Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS)が0 又は1
  • 治験実施計画書に基づく測定可能病変が1つ以上存在する
  • 治験実施計画書に基づく十分な心、骨髄、腎、肝、及び血液凝固機能を有する
  • 男性及び妊娠可能な女性/妊娠の可能性のある女性は、治験薬最終投与後少なくとも4.5ヵ月まで、避妊法の指示に従う及び性交渉を避けることに同意している
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 医師選択治療群のすべての治療オプションに不適格である
  • 過去にHER2 陽性と評価されたことがない
  • 抗体薬物複合体(ADC)を含む、抗HER2 療法の治療歴がない
  • コントロール不良又は重大な心血管疾患を有する
  • 脊髄圧迫又は臨床的に活動性の中枢神経系転移を有する
  • 間質性肺疾患(ILD)/肺臓炎の既往、合併、又は罹患の疑いがある
  • その他治験実施計画書に記載した病歴又は状態を有する。又は本治験に不適格であると治験責任医師等により判断される
主要な評価項目有効性/efficacy
検証的/confirmatory
主要な評価方法盲検下独立中央判定委員会(BICR)による無増悪生存期間(PFS)
無作為割付日を起算日として、BICRの判定により画像診断上の病勢進行が初めて確認された日又は死亡日のいずれか早い日までの期間とする
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
検証的/confirmatory
副次的な評価方法治験責任医師等の判定によるPFS、全生存期間、奏効率、奏効期間
治験責任医師等の判定によるPFS:無作為割付日を起算日として、治験責任医師等の判定により病勢進行が初めて確認された日又は死亡日のいずれか早い日までの期間とする
全生存期間:無作為割付日を起算日とし、死亡日までの期間
奏効率:2 回目の判定で確定された完全奏効(CR)率と部分奏効(PR)率の合計
奏効期間:奏効(CR又はPR)が初めて客観的に確認された日を起算日とし、病勢進行が初めて客観的に確認された日又は死亡日までの期間
予定試験期間2018年10月12日~2022年3月31日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより