ステージ2B~3Bの乳がんに対するアテゾリズマブ併用の治験

治験名

IMpassion050

HER2陽性の早期乳がん患者を対象とした術前補助療法において、ドキソルビシン+シクロホスファミドおよびパクリタキセル+トラスツズマブ+ペルツズマブの逐次投与との併用でのアテゾリズマブの有効性および安全性の検証を目的としてプラセボと比較するランダム化プラセボ対照二重盲検第3相試験

治験概要:

早期乳がんに対する治験。HER2陽性、ホルモン陽性、PD-L1が発現しているステージ2B~3Bの患者さんが対象です。 術前補助療法として、ドキソルビシン+シクロホスファミドとパクリタキセル+トラスツヅマブ+ペルツズマブの逐次投与に併用するアテゾリズマブとプラセボを比較して、有効性と安全性を評価する臨床試験です。 登録予定数は、224人。 試験デザインは、二重盲検、ランダム化、プラセボコントロール試験。 フェーズは、第3相臨床試験。 比較する対象は 試験群:ドキソルビシン+シクロホスファミド、パクリタキセル+トラスツヅマブ+ペルツズマブの逐次投与にアテゾリズマブ併用 対照群:ドキソルビシン+シクロホスファミド、パクリタキセル+トラスツヅマブ+ペルツズマブの逐次投与にプラセボ で主要評価項目は完全奏功の割合、副次的評価項目はホルモン受容体の状態に基づく完全奏功の割合、PD-L1に基づく完全奏功の割合などで評価します。

疾患解説:乳がん

国立がん研究センターのがん統計によると、2014年に乳がんと診断された女性は78529人です。日本人女性の12人に1人がかかるといわれ、女性のがん死亡予測数では5位と罹患数に比べると死亡数は少なくなっています。40代から徐々に増加し50代でいったん減少しますが、60代から70代にかけ増加していき、その後は減少していきます。35歳未満の乳がんは、若年性乳がんといわれ、全体でみると2.7%と少数です。 早期の乳がんでは自覚症状がすくなく、症状の進行とともに症状が現れます。自覚症状の1つが、乳房のしこりで、特徴は、硬かったり動かないことです。そのほかの症状としては、乳頭や乳輪の湿疹やただれ、乳頭からの血が混じった分泌物、えくぼのような乳房のへこみ、皮膚の赤身や腫れ、熱っぽさ、腋の下の腫れやしこり、痛みなどがあります。 乳房は、母乳をつくる小葉と母乳を乳頭まで運ぶ乳管でできていますが、約95%の乳がんは乳管の上皮細胞にできる乳管がんです。 乳がんの診断は、がんの進行度合いで分類するステージ分類とがんの性質で分類するサブタイプ分類で総合的に行われます。ステージ分類は、がんの大きさ、リンパ節への転移、遠隔臓器への転移によって、0期、Ⅰ期、Ⅱ期(ⅡA、ⅡB)、Ⅲ期(ⅢA、ⅢB、ⅢC)、Ⅳ期に分類されます。 サブタイプ分類は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PgR)、HER2、Ki67の4つの要素で分類されます。ERとPgRは女性ホルモンで、この女性ホルモンに対して陽性の場合、ホルモンの刺激によってがんが増殖する性質があり、陰性の場合はホルモンには反応しません。 HER2は、がん細胞に発現しているたんぱく質で、陽性だとこの受容体に反応してがんが増殖します。 Ki67は、がんが増えようとする力の程度を示す指標で、高いほどがん細胞の増殖活性が高くなります。この4つの要素によって、5つのタイプに分類され、タイプによって薬物療法の種類が異なります。 乳がんや卵巣がんの中には、BRCA1、BRCA2の遺伝子の異常が原因で発生するものがあり、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群(HBOC)と呼ばれています。この遺伝子に異常があっても、必ず乳がんや卵巣がんになるわけではありませんが、発症するリスクが高くなります。

治験薬:アテゾリズマブ

アテゾリズマブは、抗PD-L1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。 免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。 がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:トラスツズマブ

トラスツズマブは、上皮成長因子受容体(EGFR)を含むEGFRと似た構造の物質(ErbBファミリー/HERファミリー)のうちHER2(ErbB2)を標的とする分子標的薬です。 HERファミリーは、EGFR(ErbB1/HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)、HER4(ErbB4)に4つに分類されます。 HERファミリーは、それぞれ同じHER同士で二量体を形成したり、別のHERで二量体を形成することで増殖シグナルを活性化します。このとき、構成される組み合わせにより、シグナル活性の強度が異なり、HER2とHER3で構成された二量体がもっともシグナル活性の強度が高くなります。 トラスツズマブは、HER2のドメインIVという部位に選択的に結合することで、HER2による細胞増殖シグナルのみを阻害します。この阻害により、がん細胞増殖のシグナルを抑制したり、マクロファージやNK細胞といった免疫細胞を呼び寄せ、がん細胞を攻撃する作用などで抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬:ペルツズマブ

ペルツズマブは、上皮成長因子受容体(EGFR)を含むEGFRと似た構造の物質(ErbBファミリー/HERファミリー)のうちHER2(ErbB2)を標的とする分子標的薬です。 HERファミリーは、EGFR(ErbB1/HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)、HER4(ErbB4)に4つに分類されます。 HERファミリーは、それぞれ同じHER同士で二量体を形成したり、別のHERで二量体を形成することで増殖シグナルを活性化します。このとき、構成される組み合わせにより、シグナル活性の強度が異なり、HER2とHER3で構成された二量体がもっともシグナル活性の強度が高くなります。 ペルツズマブは、HER2のドメインIIという部位に選択的に結合することで、HER2とHER3の二量体形成を阻害します。この阻害により、がん細胞増殖のシグナルを抑制したり、マクロファージやNK細胞といった免疫細胞を呼び寄せ、がん細胞を攻撃する作用などで抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬:シクロホスファミド

シクロホスファミドは、DNAに結合しDNAの複製を阻害するアルキル化剤の1つです。 アルキル基という原子が、DNAと結合した状態で細胞分裂や増殖を行うとDNAが破壊され細胞死が起こります。この作用により、抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬:ドキソルビシン

ドキソルビシンは、細胞内のDNAに結合することでDNAやRNAの合成を阻害するアントラサイクリン系の殺細胞性抗がん薬です。 アントラサイクリン系抗がん薬は、DNA鎖を延長させる酵素の阻害、DNA鎖の切断作用により、DNAやRNAの合成を阻害することで、抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬:パクリタキセル

パクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。 細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。パクリタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • HER2陽性乳がんと診断され、ホルモンおよびPD-L1の発現状況が確認されている患者
  • 原発乳腺腫瘍のサイズが2cmを超える患者
  • 初診時のステージが2B~3Bの患者
  • 生検でのリンパ節転移が確認されている患者。リンパ節の外科的切除は許容されない
  • 多病巣性腫瘍または多中心性腫瘍がある患者は、すべての個別病変から試料が得られ、HER2陽性であることが確認された場合に適格
  • 同時性両側浸潤性乳がん患者は、両側の病変がHER2陽性なら適格
  • <li全身状態(Performance Status:PS)が0または1の患者
  • 心エコーまたはMUGAスキャンにより測定したLVEFが55%以上の患者
  • 治験薬投与開始前14日以内に、十分な血液学的機能および主要臓器機能がある患者
  • 妊娠可能な女性の場合は、禁欲または避妊法を使用し、卵子提供を控えることへの同意
  • 男性の場合は、禁欲または避妊法を使用し、精子提供を控えることへの同意
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
    <li浸潤性乳がんの既往歴がある患者
  • ステージ4(転移性)の乳がんの患者
  • 乳がん治療のための全身療法を受けたことがある患者
  • 何らかの悪性疾患に対するアンスラサイクリン系またはタキサン系による治療歴がある患者
  • 潰瘍を伴う乳がん
  • 原発腫瘍および/または腋窩リンパ節の切開生検および/または切除生検を受けたことがある患者
  • 術前補助療法開始前にセンチネルリンパ節生検または腋窩リンパ節郭清を実施した患者
  • スクリーニング前5年以内に他の悪性疾患の既往歴がある患者、ただし転移または死亡のリスクが無視できるほど小さい患者を除く
  • 心肺機能障害がある患者
  • 安静時呼吸困難がある患者
  • 自己免疫疾患または免疫不全症の既往歴がある患者
  • 妊娠中または授乳中、あるいは、治験薬投与期間中、アテゾリズマブ/プラセボの最終投与後5か月間、ドキソルビシンの最終投与後6か月間、シクロホスファミドの最終投与後12か月間、パクリタキセルの最終投与後6か月間、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブの最終投与後7か月間のいずれか遅い方の時点までに妊娠する意図がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス  
PS 0 全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1 肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2 歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3 限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4 全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス  
スコア 患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない 100 正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90 軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80 かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする 70 自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60 自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50 病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある 40 動けず、適切な医療および看護が必要
30 全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20 非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10 死期が切迫している
0
WHO パフォーマンスステータス  
スコア 患者の状態
0 全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1 肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2 歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3 限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4 全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5 死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。 治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。 治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。 がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。 ※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称 HER2陽性の早期乳癌患者を対象とした術前補助療法において、ドキソルビシン+シクロホスファミド及びパクリタキセル+トラスツズマブ+ペルツズマブの逐次投与との併用でのアテゾリズマブの有効性及び安全性の検証を目的としてプラセボと比較するランダム化プラセボ対照二重盲検第III 相試験
試験の概要 HER2陽性早期乳癌患者における術前補助療法として、dose-dense AC(ドキソルビシン+シクロホスファミド)及びパクリタキセル+トラスツズマブ+ペルツズマブ(ddAC-PacHP)の逐次投与と併用した場合のアテゾリズマブの有効性及び安全性をプラセボと比較して評価する(T2-4、N1-3、M0)
疾患名 乳がん
試験薬剤名 アテゾリズマブ+化学療法(ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル)+抗HER2療法(トラスツズマブ、ペルツズマブ)
用法・用量 術前補助療法期(サイクル1-4):アテゾリズマブ840mg静注及びddAC(ドキソルビシ60mg/m2及びシクロホスファミド600mg/m2静注)を2週毎4サイクル投与する。  術前補助療法期(サイクル5-8):アテゾリズマブ1200mg静注、トラスツズマブ6mg/kg静注(初回8mg/kg静注)及びペルツズマブ420mg静注(初回840mg静注)を3週毎4サイクルに加え、 パクリタキセル80mg/m2静注を週1回連続12週投与する。  術後補助療法期(サイクル9-22)は、アテゾリズマブ1200mg静注、トラスツズマブ6mg/kg静注(初回8mg/kg静注)及び ペルツズマブ420mg静注(初回840mg静注)を3週毎、抗HER2療法が術前及び術後で合計52週となるまで投与する
対照薬剤名 プラセボ+化学療法(ドキソルビシン,シクロホスファミド,パクリタキセル)+抗HER2療法(トラスツズマブ,ペルツズマブ)
用法・用量 術前補助療法期(サイクル1-4):プラセボ静注及びddAC(ドキソルビシ60mg/m2及びシクロホスファミド600mg/m2静注)を2週毎4サイクル投与する。  術前補助療法期(サイクル5-8):プラセボ静注,トラスツズマブ6mg/kg静注(初回8mg/kg静注)及びペルツズマブ420mg静注(初回840mg静注)を3週毎4サイクルに加え, パクリタキセル80mg/m2静注を週1回連続12週投与する。  術後補助療法期(サイクル9-22)は,プラセボ静注,トラスツズマブ6mg/kg静注(初回8mg/kg静注)及び ペルツズマブ420mg静注(初回840mg静注)を3週毎,抗HER2療法が術前及び術後で合計52週となるまで投与する
試験のフェーズ フェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン 二重盲検、ランダム化、プラセボコントロール試験
目標症例数 224
適格基準
  • HER2陽性乳癌と診断され、中央測定機関による腫瘍組織代表検体の検査によって、ホルモン及びPD-L1の発現状況が確認されている患者
  • 放射線学的測定で原発乳腺腫瘍のサイズが2 cmを超える患者
  • 初診時に、AJCC病期分類システム第8版で評価される病期がT2~T4、N1~N3、M0の患者
  • コアニードル生検によって、悪性腫瘍のリンパ節転移が病理学的に確認されている患者。リンパ節の外科的切除は許容されない
  • 多病巣性腫瘍又は多中心性腫瘍を有する患者は、すべての個別病変から試料が得られ、中央測定機関でHER2陽性であることが確認された場合に適格とする
  • 同時性両側浸潤性乳癌患者は、両側の病変がHER2陽性であれば適格とする
  • ECOG Performance Status が0又は1の患者
  • ベースライン時に心エコー又はMUGAスキャンにより測定したLVEF が55%以上の患者
  • 治験薬投与開始前14日以内に、十分な血液学的機能及び主要臓器機能を有する患者
  • 妊娠可能な女性の場合は、禁欲又は避妊法を使用し、卵子提供を控えることに同意すること
  • 男性の場合は、禁欲又は避妊法を使用し、精子提供を控えることに同意すること
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 浸潤性乳癌の既往歴がある患者
  • ステージIV(転移性)の乳癌の患者
  • 乳癌治療のための全身療法を受けたことがある患者
  • 何らかの悪性疾患に対するアンスラサイクリン系又はタキサン系による治療歴がある患者
  • 潰瘍を伴う乳癌
  • 原発腫瘍及び/又は腋窩リンパ節の切開生検及び/又は切除生検を受けたことがある患者
  • 術前補助療法開始前にセンチネルリンパ節生検又は腋窩リンパ節郭清を実施した患者
  • スクリーニング前5年以内に他の悪性疾患の既往歴がある患者、ただし転移又は死亡のリスクが無視できるほど小さい患者を除く
  • 心肺機能障害を有する患者
  • 安静時呼吸困難を有する患者
  • 自己免疫疾患又は免疫不全症の既往歴がある患者
  • 妊娠中又は授乳中、あるいは、治験薬投与期間中、アテゾリズマブ/プラセボの最終投与後5カ月間、ドキソルビシンの最終投与後6カ月間、シクロホスファミドの最終投与後12カ月間、パクリタキセルの最終投与後6カ月間、トラスツズマブ及び/又はペルツズマブの最終投与後7カ月間のいずれか遅い方の時点までに妊娠する意図がある患者
主要な評価項目 病理学的完全奏功(pCR)を得られた患者の割合
主要な評価方法 AJCC staging system
副次的な評価項目 ホルモン受容体の状態(ER/PgR陽性又はER/PgR陰性)に基づくpCRを得られた患者の割合 PD-L1(IC0; IC1/2/3)に基づくpCRを得られた患者の割合 無イベント生存期間(EFS) 無病生存期間(DFS) 全生存期間(OS) QOL 有害事象発現率 アテゾリズマブ、ペルツズマブ及びトラスツズマブのPK アテゾリズマブ、トラスツズマブ及びペルツズマブに対する抗薬物抗体発現率
副次的な評価方法 AJCC staging system、 観察
予定試験期間 2018年10月4日~2023年6月30日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより