進行子宮体がんに対するレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用の治験

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治験名

進行子宮体がん患者を対象にレンバチニブおよびペムブロリズマブの併用療法と治験担当医師選択治療の有効性および安全性を比較する第3相無作為化多施設共同非盲検試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

進行子宮体がんに対する治験。再発、転移または切除不能な病変に対して、プラチナ製剤を含む全身化学療法を1レジメン施行後に疾患進行した患者さんが対象です。レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法とドキソルビシンまたはパクリタキセルを比較して、無増悪生存期間や全生存期間などで評価する臨床試験です。登録予定数は、780人。フェーズは、第3相臨床試験。試験デザインは、多施設共同、無作為化、並行群間、実薬対照、非盲検試験。比較する対象は試験群：レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法対照群：ドキソルビシンまたはパクリタキセルで主要評価項目は無増悪生存期間、全生存期間、副次的評価項目は奏効率、健康関連QOLなどで評価します。

疾患解説：子宮体がん

国立がん研究センターのがん統計によると2017年に子宮体がんに罹患した人は、2526人です。40代後半から徐々に増えはじめ、70歳前後がピークで、閉経後お女性に多いのが特徴です。子宮にできるがんには、子宮頸がんと子宮体がんがあります。子宮頸部は子宮の入り口部分で、子宮体部はその奥の部分です。子宮体がんは、主に子宮体部の内側を覆っている子宮内膜から発生します。子宮体がんは、女性ホルモンが関与するタイプと関与しないタイプがあり、閉経後に発症する子宮体がんの多くは、女性ホルモンが関与しないタイプです。主な症状は、不正性器出血です。特に閉経後に少量ずつ長く続く取穴は注意が必要です。子宮体がんの進行期分類は、「手術進行期分類」といって、手術を行った後に摘出した検体の病理検査を行った上で、最終的な治療方針が決定されます。がんが子宮体部にとどまっているものがI期です。がんが子宮体部にとどまらず、子宮頸部にまで広がった場合がII期となります。III期は、がんが子宮外に出ているが骨盤内にあるもの、または骨盤リンパ節あるいは傍大動脈リンパ節に転移があるものです。IV期は、がんが骨盤の外に広がるか膀胱や直腸に浸潤するもの、または肺や肝臓などの遠隔臓器に転移があるものです。

治験薬：レンバチニブ

レンバチニブは、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体と繊維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、Transfectionがん原遺伝子（RET）を阻害する分子標的薬です。 VEGF受容体1～3を阻害することで、血管新生を抑制し抗腫瘍効果を発揮します。また、ほかの血管新生阻害薬では標的とならなかった、FGF受容体も阻害するため、より強力に血管新生を抑制します。

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

対照薬：ドキソルビシン

ドキソルビシンは、細胞内のDNAに結合することでDNAやRNAの合成を阻害するアントラサイクリン系の殺細胞性抗がん薬です。アントラサイクリン系抗がん薬は、DNA鎖を延長させる酵素の阻害、DNA鎖の切断作用により、DNAやRNAの合成を阻害することで、抗腫瘍効果を発揮します。

対照薬：パクリタキセル

パクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。パクリタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
子宮体がんと確定診断され、進行、再発または遠隔転移があることが確認された子宮体がん患者再発、転移または切除不能な病変に対するプラチナ製剤を含む全身性の化学療法を1レジメン施行後に画像診断で疾患進行が確認された患者保存腫瘍検体または新たに採取した腫瘍検体の提出が可能な患者測定可能病変を少なくとも1つあることが中央画像判定機関によって確認された患者全身状態（Performance Status：PS）が0または1の患者妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、プロトコールに従い効果的な避妊法を使用することに同意した女性患者年齢：18歳以上性別：女性
対象とならない人
がん肉腫、子宮平滑筋肉腫、および子宮内膜間質肉腫中枢神経系への転移がある患者過去2年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者ただし、子宮体がん、根治的治療を受けた上皮内がん、皮膚の基底細胞がんおよび皮膚の扁平上皮がんの患者は組入れ可能消化管吸収不良、消化管吻合またはその他レンバチニブの吸収に影響を与え得るあらゆる状態がある患者画像上明らかな主要な血管への腫瘍の浸潤／侵入治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血または腫瘍出血があった患者治験薬初回投与前12か月以内に重大な心血管系の機能不全の既往がある患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者治療開始前に行われた大手術による毒性および／または合併症から十分に回復していない患者 HIV感染の既往がある患者活動性のB型肝炎またはC型肝炎がある患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患／肺臓炎の既往がある患者治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または薬物乱用障害がある患者免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者 <li過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者授乳中であるもしくは妊娠している女性患者進行、再発、または遠隔転移がある子宮体がんに対して2レジメン以上の全身性抗がん剤治療を受けている患者がんに対する前治療を28日以内に受けている患者前治療に関連するすべての急性毒性はグレード1以下に回復していなくてはならない。ただし、脱毛およびグレード2以下の末梢神経障害を除く過去にVEGFを介する血管新生を標的とした薬剤、抗PD-1、抗PD-L1または抗PD-L2の薬剤による治療歴がある患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2以外の刺激性または共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴があり、グレード3以上の免疫関連有害事象により当該治療を中止した患者治験薬初回投与前21日以内に放射線治療を実施した患者ただし、治験薬初回投与2週間前までに完了した骨病変に対する緩和的放射線療法は除く治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者治験薬へ不耐容である患者他の治験に参加している、または治験薬初回投与前4週間以内に他の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者 24時間尿で1g以上の尿蛋白を示した患者 480msを超えるQTc間隔の延長マルチゲートスキャンまたは心エコーで測定した左心室駆出率が治験実施医療機関の基準値を下回る患者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称	進行子宮体癌患者を対象にE7080及びMK-3475の併用療法と治験担当医師選択治療の有効性及び安全性を比較する第III相無作為化多施設共同非盲検試験
試験の概要	本試験は、進行子宮体癌患者を対象とした、E7080及びMK-3475の併用療法と治験担当医師選択治療（ドキソルビシン又はパクリタキセル）の比較試験である被験者は無作為にいずれかの群に割り付けられる主要仮説：E7080及びMK-3475併用療法群が治験担当医師選択治療群に対して無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）を延長する
疾患名	子宮体癌
試験薬剤名	MK-3475、E7080
用法・用量	E7080 20mg（経口、QD）及び MK-3475 200mg（IV、Q3W）最大35サイクルペメトレキセド：術前補助療法期の各コース1日目に、500mg/m2を3週間間隔で静脈内投与
対照薬剤名	パクリタキセル、ドキソルビシン
用法・用量	ドキソルビシン60mg/m2Q3W、又はパクリタキセル80mg/m2週1回投与、3週投与1週休薬
試験のフェーズ	フェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザイン	施設共同、無作為化、並行群間、実薬対照、非盲検試験
目標症例数	780
適格基準	組織学的に子宮体癌と確定診断され、進行、再発又は遠隔転移を有することが確認された子宮体癌患者再発、転移又は切除不能な病変に対するプラチナ製剤を含む全身性の化学療法を1レジメン施行後に画像診断で疾患進行が確認された患者 MMRを確認するための保存腫瘍検体又は新たに採取した腫瘍検体の提出が可能な患者 RECIST 1.1の基準に準じた測定可能病変を少なくとも1つ有していることが中央画像判定機関によって確認された患者治験薬初回投与前3日以内のECOG PSが0又は1の患者妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、プロトコールに従い効果的な避妊法を使用することに同意した女性患者年齢：18歳性別：女性
除外基準	癌肉腫（悪性ミュラー管混合腫瘍）、子宮平滑筋肉腫、及び子宮内膜間質肉腫中枢神経系（CNS）への転移を有する患者過去2年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者ただし、子宮体癌、根治的治療を受けた上皮内がん（例：上皮内乳癌、子宮頸部上皮内癌及び膀胱移行上皮癌）、皮膚の基底細胞癌及び皮膚の扁平上皮癌の患者は組入れ可能である消化管吸収不良、消化管吻合又はその他E7080の吸収に影響を与え得るあらゆる状態を有する患者画像上明らかな主要な血管への腫瘍の浸潤／侵入治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血又は腫瘍出血を有した患者治験薬初回投与前12ヵ月以内に重大な心血管系の機能不全（NYHA ClassII以上のうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞又は脳血管障害若しくは不安定な血行動態に伴う不整脈等）の既往を有する患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者治療開始前に行われた大手術による毒性及び／又は合併症から十分に回復していない患者 HIV感染の既往を有する患者活動性のB型肝炎又はC型肝炎を有する患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10mg/day超）や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者過去2年以内に全身性の治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤）を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者授乳中である若しくは妊娠している女性患者進行、再発、又は遠隔転移を有する子宮体癌に対して2レジメン以上の全身性抗がん剤治療（術後補助化学療法又は術前化学療法を除く）を受けている患者癌に対する前治療を28日（又は半減期の5倍のいずれか短い方）以内に受けている患者前治療に関連するすべての急性毒性はGrade 1以下に回復していなくてはならない。ただし、脱毛及びGrade 2以下の末梢神経障害を除く過去にVEGFを介する血管新生を標的とした薬剤、抗PD-1、抗PD-L1又は抗PD-L2の薬剤による治療歴を有する患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2以外の刺激性又は共抑制性T細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137等）を標的とした薬剤の治療歴があり、Grade 3以上の免疫関連有害事象により当該治療を中止した患者治験薬初回投与前21日以内に放射線治療を実施した患者和的放射線療法は除く治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者治験薬（あるいはあらゆる添加物）へ不耐容である患者他の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者 24時間尿で1 g以上の尿蛋白を示した患者 480msを超えるQTc間隔の延長マルチゲートスキャン（MUGA）又は心エコーで測定した左心室駆出率（LVEF）が治験実施医療機関の基準値を下回る患者
主要な評価項目	無増悪生存期間（PFS）
主要な評価方法	PFSは無作為割付けから最初に記録された疾患進行（PD）［盲検下の中央画像判定機関（BICR）による固形がんの治療効果判定のためのガイドラインversion 1.1（RECIST 1.1）に基づく評価］又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間と定義する
主要な評価項目	全生存期間（OS）
主要な評価方法	OSは無作為割付けから原因を問わない死亡までの期間と定義する
副次的な評価項目	奏効率（ORR）
副次的な評価方法	RRはBICRがRECIST 1.1に基づき判定する完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）の最良総合効果を得た患者の割合と定義する
副次的な評価項目	健康関連QOL
副次的な評価方法	QOLはEORTC QLQ-C30のグローバルスコアを用いて評価する
副次的な評価項目	安全性及び忍容性
副次的な評価方法	治療下で発現した有害事象（TEAE）、重篤な有害事象（SAE）、及び免疫関連有害事象の発現割合 TEAEによって治験薬の投与を中止した患者の割合毒性による治療脱落までの期間
副次的な評価項目	E7080の薬物動態の特性
副次的な評価方法	E7080の血漿中濃度
副次的な評価項目	有効性／安全性に関するE7080の曝露−応答関係
副次的な評価方法	モデルにより推定したE7080のクリアランス及び濃度−時間曲線下面積（AUC）
予定試験期間	2018年6月1日～2022年1月1日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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