高リスクの局所進行子宮がんに対するペムブロリズマブ+同時化学放射線療法の治験

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治験名

KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11

高リスクの局所進行子宮頸がん患者さんを対象としたペムブロリズマブと同時化学放射線療法の併用療法および同時化学放射線療法の単独療法を比較する二重盲検、無作為化、第3相試験

治験概要:

高リスク局所進行子宮頸がんに対する治験。ステージ1B2~4Aまでの患者さんが対象です。
ペムブロリズマブ+同時化学放射線療法とプラセボ+同時化学放射線療法を比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、980人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、無作為化、並行群間、二重盲検。
試験群:ペムブロリズマブ+同時化学放射線療法
対照群:プラセボ+同時化学放射線療法
無増悪生存期間、全生存期間、2年無増悪生存率、3年生存率、奏効率、QOL、有害事象などで評価します。

疾患解説:子宮頸がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に子宮頸がんに罹患した人は、11293人です。20代後半から増えはじめ40代前半でピークとなり、その後は減少傾向になります。
子宮頸がんは、子宮の入口の子宮頸部に発生するがんです。多くの子宮頸がんの発生にはヒトパピローマウイルス(HPV)の感染が関わっているといわれ、子宮頸がんの患者さんの90%以上からHPVが検出されています。HPVの持続感染は、子宮頸がんやその前がん病変の発生に関係があると考えられています。
子宮頸がんの進行度は、ステージ1期~4期で分類され、さらにそれぞれのステージでA期、B期などに細分化されます。ステージは、がんの大きさ、広がり、子宮頸部周囲への浸潤、周辺や遠隔臓器への転移などで決められます。1期以前の子宮頸がんの前がん病変という段階は「子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)」と呼ばれ、CIN1(軽度)、CIN2(中等度)、CIN3(高度)に分けられています。
初期の子宮頸がんではほとんど症状がありません。進行してくると、月経中でないとき、性行為中の出血、普段と違うおりもの、月経量の増加や長引くなどの症状がでることがあります。

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:シスプラチン

シスプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス(細胞死)を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。
薬の構造中に白金(プラチナ)があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。シスプラチンは、第1世代の白金製剤です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 以下のaまたはbを満たす高リスクの局所進行子宮頸がん患者:
    ステージ1B2~2B期(リンパ節転移陽性)
    ステージ3~4A期(リンパ節転移陽性または陰性)
  • 子宮頸がん(扁平上皮がん、腺がんまたは腺扁平上皮がん)患者
  • 過去に子宮頸がんに対する根治的手術、放射線治療または全身療法を受けていないおよび免疫療法未治療の患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ投与期間中およびペムブロリズマブまたはプラセボの最終投与後少なくとも120日間並びに同時化学放射線療法の終了後少なくとも180日間、使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法を用いることに合意した患者
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0または1の患者
  • 腫瘍病変から採取したコアまたは切除検体を、無作為割付け前の中央検査機関による適切性の確認のために提出可能な患者
  • 画像で評価可能な病変があると判断された患者
  • 適切な臓器機能がある患者。スクリーニング期の臨床検査項目はすべて治験薬初回投与前7日以内に実施
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:女性
対象とならない人
  • 選択基準に記載されていない局所進行子宮頸がん患者の組織型がある患者
  • ステージ4B期の患者
  • 子宮全体の摘出として定義される子宮全摘出術を過去に受けた患者、または子宮頸がんに対する初回治療として子宮全摘出術が予定されている患者
  • 両側水腎症がある患者。ただし、少なくとも片側にステントを留置しているまたは腎痩造設により回復している患者を除く
  • 腔内照射または腔内照射と組織内照射の組合せによる治療が実施できない解剖学的、腫瘍の形状またはその他の理由がある、もしくは禁忌である患者
  • 本治験で実施する初回治療の開始前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 1コース1日目前6週間または半減期の5倍の期間以内のいずれか短い期間内に、全身性の免疫賦活剤の投与を受けた患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の補助刺激性もしくは共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者
  • 無作為割付け前4週間以内にがんに対する全身性の治療を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、または無作為割付け前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者
    注:治験のフォローアップ期間に移行している患者で、他の治験薬の最終投与から4週間以上経過している場合は組入れ可能
  • シスプラチンの投与が禁忌である患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去3年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者
  • ペムブロリズマブまたは治験薬の添加剤に対する重度の過敏症がある患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • HIV感染の既往がある患者
  • B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者
  • 活動性の結核の既往がある患者
  • 治験担当医師または治験依頼者により、治験参加もしくは治験薬投与に伴うリスクを増大させる、または治験結果の解釈に影響を与える可能性があり、治験参加が不適切であると判断する疾患、治療歴、臨床検査値異常等の既往または合併がある患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または薬物乱用障害がある患者
  • 妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院からMK-3475またはプラセボの最終投与後120日および同時化学放射線療法の完了後180日までに妊娠を希望する患者
  • 同種組織/臓器の移植歴がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称高リスクの局所進行子宮頸癌患者を対象とした MK-3475と同時化学放射線療法の併用療法及び同時化学放射線療法の単独療法を比較する二重盲検、無作為化、第III相試験(KEYNOTE-A18 / ENGOT-cx11)
試験の概要本治験は、局所進行子宮頸癌患者を対象にMK-3475と同時化学放射線療法の併用療法及び同時化学放射線療法の単独療法の有効性と安全性を比較評価する
主要仮説:MK-3475併用同時化学放射線療法は、プラセボ併用同時化学放射線療法と比較して、PFSおよびOSをそれぞれ延長する
治験の目的を達成した又は治験が終了した場合、患者は本治験を中止して継続試験に移行することにより試験で規定した評価及び投与を継続する
疾患名高リスクの局所進行子宮頸癌
試験薬剤名化学療法+ペムブロリズマブ
用法・用量 MK-3475200mgIVQ3W5コースを実施後、400mgIVQ6W15コースを実施する。Q3Wの投与中に同時化学放射線療法を実施する。標準的な同時化学放射線療法には週1回のシスプラチン40mg/m2IV5回投与、外部照射(45~50Gy)、及びその後の内部照射(25~30Gy)が含まれる。外部照射は開始後40日以内に完了しなければならない。すべての同時化学放射線療法(外部照射及び内部照射)の期間は56日間を超えないこととする
対照薬剤名化学療法+プラセボ
用法・用量プラセボIVQ3W5コースを実施後、プラセボIVQ6W15コースを実施する。Q3Wの投与中に同時化学放射線療法を実施する。標準的な同時化学放射線療法には週1回のシスプラチン40mg/m2IV5回投与、外部照射(45~50Gy)、及びその後の内部照射(25~30Gy)が含まれる。外部照射は開始後40日以内に完了しなければならない。すべての同時化学放射線療法(外部照射及び内部照射)の期間は56日間を超えないこととする
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン無作為化、並行群間、二重盲検
目標症例数980
適格基準
  • 以下のa又はbを満たす高リスクの局所進行子宮頸癌患者:
    FIGO2014分類のIB2~IIB期(リンパ節転移陽性)
    FIGO2014分類のIII~IVA期(リンパ節転移陽性又は陰性)
  • 組織学的に確認された子宮頸癌(扁平上皮癌、腺癌又は腺扁平上皮癌)患者
  • 過去に子宮頸癌に対する根治的手術、放射線治療又は全身療法を受けていない及び免疫療法未治療の患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ投与期間中及びMK-3475又はプラセボの最終投与後少なくとも120日間並びに同時化学放射線療法の終了後少なくとも180日間、使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法を用いることに合意した患者
  • 本治験で実施する治療の開始前7日以内のECOG Performance Status(PS)が0又は1の患者
  • 腫瘍病変から採取したコア又は切除検体を、無作為割付け前の中央検査機関による適切性の確認のために提出可能な患者
  • 治験実施医療機関の治験担当医師/放射線科医師により、RECIST1.1に基づき画像で評価可能な病変を有すると判断された患者
  • 適切な臓器機能を有する患者。スクリーニング期の臨床検査項目はすべて治験薬初回投
  • 与前7日以内に実施する
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:女性
除外基準
  • 選択基準に記載されていない局所進行子宮頸癌患者の組織型を有する患者
  • FIGO2014分類のIVB期の患者
  • 子宮全体の摘出として定義される子宮全摘出術を過去に受けた患者、又は子宮頸癌に対する初回治療として子宮全摘出術が予定されている患者
  • 両側水腎症を有する患者。ただし、少なくとも片側にステントを留置している又は腎痩造設により回復している患者を除く
  • 腔内照射又は腔内照射と組織内照射の組合せによる治療が実施できない解剖学的、腫瘍の形状又はその他の理由を有する、若しくは禁忌である患者
  • 本治験で実施する初回治療の開始前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 1コース1日目前6週間又は半減期の5倍の期間以内のいずれか短い期間内に、全身性の免疫賦活剤(細菌性又はウイルスワクチン、コロニー刺激因子、IFN、インターロイキン及び混合ワクチンなど)の投与を受けた患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性若しくは共抑制性T細胞受容体(CTLA-4、OX-40、CD137等)を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
  • 無作為割付け前4週間以内にがんに対する全身性の治療(治験薬も含む)を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、又は無作為割付け前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者
    注:治験のフォローアップ期間に移行している患者で、他の治験薬の最終投与から4週間以上経過している場合は組入れ可能
  • シスプラチンの投与が禁忌である患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法(プレドニゾロン換算で10mg/日超)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去3年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
  • MK-3475又は治験薬の添加剤に対する重度の過敏症を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性
  • 肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
  • HIV感染の既往を有する患者
  • B型肝炎[B型肝炎表面(HBs)抗原陽性]又は活動性のC型肝炎[C型肝炎ウイルス(HCV)RNA(定性)陽性]を有する患者
  • 活動性の結核の既往を有する患者(結核菌、Bacillus tuberculosis)
  • 治験担当医師又は治験依頼者により、治験参加若しくは治験薬投与に伴うリスクを増大させる、又は治験結果の解釈に影響を与える可能性があり、治験参加が不適切であると判断する疾患、治療歴、臨床検査値異常等の既往又は合併を有する患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者
  • 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくスクリーニング時来院からMK-3475又はプラセボの最終投与後120日及び同時化学放射線療法の完了後180日までに妊娠を希望する患者
  • 同種組織/臓器の移植歴を有する患者
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法 PFS:無作為割付けから最初に記録された疾患進行(PD)又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間
OS:無作為割付けから原因を問わない死亡までの期間
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
副次的な評価方法2年無増悪生存率
3年生存率
同時化学放射線療法実施後、12週目時点のCR
客観的奏効:CR又は部分奏効(PR)
OS
PFS
PFS2
EORTC QLQ-C30のGlobal Score及びPhysical Function subscale
EORTC QLQ-CX24のSymptom Specific scale
有害事象
有害事象による治験薬の投与中止
予定試験期間2020年8月6日~2024年12月7日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより