再発または転移性子宮頸がんに対するペムブロリズマブ+化学療法の治験

治験名

KEYNOTE-826

治療抵抗性、再発または転移性子宮頸がんの未治療患者を対象としたペムブロリズマブおよび化学療法併用投与とプラセボおよび化学療法併用投与を比較する二重盲検、プラセボ対照、無作為化、第III相試験

治験概要:

再発性転移性の子宮頸がんに対する治験。化学療法未治療の患者さんが対象です。
ペムブロリズマブ+化学療法とプラセボ+化学療法を比較して、無増悪生存期間や全生存期間で評価する臨床試験です。
登録予定数は、600人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、多施設共同、無作為化、並行群間、実薬対照、二重盲検試験。
比較する対象は
試験群:ペムブロリズマブ+化学療法(パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシズマブ)
対照群:化学療法とプラセボ+化学療法(パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシズマブ)
で主要評価項目は無増悪生存期間、全生存期間、副次的評価項目は奏効率、奏功期間などで評価します。

疾患解説:子宮頸がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に子宮頸がんに罹患した人は、11293人です。20代後半から増えはじめ40代前半でピークとなり、その後は減少傾向になります。
子宮頸がんは、子宮の入口の子宮頸部に発生するがんです。多くの子宮頸がんの発生にはヒトパピローマウイルス(HPV)の感染が関わっているといわれ、子宮頸がんの患者さんの90%以上からHPVが検出されています。HPVの持続感染は、子宮頸がんやその前がん病変の発生に関係があると考えられています。
子宮頸がんの進行度は、ステージ1期~4期で分類され、さらにそれぞれのステージでA期、B期などに細分化されます。ステージは、がんの大きさ、広がり、子宮頸部周囲への浸潤、周辺や遠隔臓器への転移などで決められます。1期以前の子宮頸がんの前がん病変という段階は「子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)」と呼ばれ、CIN1(軽度)、CIN2(中等度)、CIN3(高度)に分けられています。
初期の子宮頸がんではほとんど症状がありません。進行してくると、月経中でないとき、性行為中の出血、普段と違うおりもの、月経量の増加や長引くなどの症状がでることがあります。

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:パクリタキセル

パクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。
細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。パクリタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。

治験薬:シスプラチン

シスプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス(細胞死)を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。
薬の構造中に白金(プラチナ)があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。シスプラチンは、第1世代の白金製剤です。

治験薬:カルボプラチン

カルボプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス(細胞死)を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。
薬の構造中に白金(プラチナ)があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。カルボプラチンは、シスプラチンの構造を変えることで吐き気や腎臓への障害、神経障害が軽減された第2世代の白金製剤です。

治験薬:ベバシズマブ

ベバシズマブは、血管内細胞増殖因子(VEGF)のVEGF-Aとその受容体(VEGFR)のVEGFR-1、VEGFR-2の結合を阻害する血管新生阻害薬です。
がん細胞は、VEGFによって血管内皮細胞の増殖を刺激することで、新しい血管をがん細胞までのばし、栄養や酸素を取り入れます。また、この血管は、がん細胞の血行転移の経路にもなると考えられています。
ベバシズマブは、血管新生を阻害することでがん細胞が栄養や酸素を取り込めないように兵糧攻めにして、増殖を抑制します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 化学療法未治療かつ治療抵抗性、再発または転移性子宮頸がんであり、根治治療の対象とならない患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者:
    a. 妊娠可能な女性に該当しない
    b. 妊娠可能な女性であるが、治療期間中およびペムブロリズマブまたはプラセボの最終投与後少なくとも120日間および化学療法の最終投与後少なくとも210日間、避妊法のガイダンスおよび妊娠検査に詳述する避妊法を使用することに同意した女性患者
  • 測定可能病変を1つ以上ある患者
  • 放射線照射を受けていない腫瘍病変から採取した保存検体もしくは新たに採取したコアまたは切除生検検体を、無作為割付け前のPD-L1発現の事前確認のために提出可能な患者
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0または1の患者
  • 適切な臓器機能が保持された患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:女性
対象とならない人
  • 無作為割付け前72時間以内の尿妊娠検査の結果が陽性であった妊娠可能な女性
  • 活動性の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎がある患者。脳転移がある患者のうち、脳転移の治療を受けており、画像評価で脳転移が安定している場合は組入れ可能
  • 過去3年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者
    注:ただし、根治的治療を受けた皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、尿路上皮がんでの移行上皮がんまたは上皮内がん(乳がんなど)の患者は組入れ可能である
  • 免疫不全状態と診断された患者、または長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者。ただし、補充療法は、この全身性の治療とみなさず、使用可能
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者。なお、間質性肺疾患/肺臓炎には放射線性肺臓炎を含む
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • HIV感染の既往がある患者
  • B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者
  • 活動性の結核の既往がある患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の補助刺激性または共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者
  • 過去に子宮頸がんに対する全身性の化学療法を受けた患者
  • 手術による毒性や合併症から回復していない患者
  • 放射線療法を受けた患者。放射線療法に関連したすべての毒性から回復しており、コルチコステロイド投与を必要とせず、放射線性肺臓炎の既往がないこと
  • 無作為割付け前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • ペムブロリズマブおよび/または治験薬の添加剤に対する重度の過敏症がある患者
  • シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはベバシズマブの成分のいずれかに対する過敏症があるまたは禁忌である患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、または無作為割付け前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 妊娠中または授乳中、もしくはスクリーニング時からペムブロリズマブまたはプラセボの最終投与後120日までおよび化学療法の最終投与後210日までに妊娠を希望する女性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称治療抵抗性、再発又は転移性子宮頸癌の未治療患者を対象としたMK-3475及び化学療法併用投与とプラセボ及び化学療法併用投与を比較する二重盲検、プラセボ対照、無作為化、第III相試験(KEYNOTE-826)
試験の概要目的:治療抵抗性、再発又は転移性子宮頸癌の未治療の女性患者を対象としてMK-3475及び化学療法併用投与とプラセボ及び化学療法併用投与を比較する
主要仮説:MK-3475と化学療法の併用投与は、プラセボと化学療法の併用投与と比較して、RECIST 1.1に基づき盲検下の独立した中央画像判定機関(BICR)が評価した無増悪生存期間(PFS) 、又は全生存期間(OS)を延長する
疾患名子宮頸癌
試験薬剤名ペムブロリズマブ、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシズマブ
用法・用量MK-3475 200mg静脈内投与+化学療法 3週間間隔(Q3W)
治験担当医師は、無作為割付け前に4つの化学療法の選択肢のいずれか1つを選択することができる
1) パクリタキセル 175mg/m2静脈内投与+シスプラチン 50mg/m2静脈内投与
2) パクリタキセル 175mg/m2静脈内投与+シスプラチン 50mg/m2静脈内投与+ベバシズマブ、5mg/kg 静脈内投与
3) パクリタキセル 175mg/m2静脈内投与+カルボプラチン AUC5 静脈内投与
4) パクリタキセル 175mg/m2静脈内投与+カルボプラチン AUC5 静脈内投与+ベバシズマブ15mg/kg静脈内投与
ベバシズマブの使用は各国の手順に従い許容され、治験担当医師が選択できる。 以下のいずれかに該当するまで治験薬の投与を継続する
疾患進行の確定、許容できない有害事象の発現、又は35回(約2年)の 投与完了
対照薬剤名パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシズマブ
用法・用量プラセボ+化学療法 Q3W
治験担当医師は、無作為割付け前に4つの化学療法の選択肢のいずれか1つを選択することができる
1) パクリタキセル 175mg/m2静脈内投与+シスプラチン 50mg/m2静脈内投与
2) パクリタキセル 175mg/m2静脈内投与+シスプラチン 50mg/m2静脈内投与+ベバシズマブ15mg/kg静脈内投与
3) パクリタキセル 175mg/m2静脈内投与+カルボプラチン AUC5 静脈内投与
4) パクリタキセル 175mg/m2静脈内投与+カルボプラチン AUC5 静脈内投与+ベバシズマブ15mg/kg静脈内投与
ベバシズマブの使用は各国の手順に従い許容され、治験担当医師が選択できる。以下のいずれかに該当するまで治験薬の投与を継続する
疾患進行の確定、許容できない有害事象の発現、又は35回(約2年)の 投与完了
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン多施設共同、無作為化、並行群間、実薬対照、二重盲検試験
目標症例数600
適格基準
  • 化学療法未治療かつ治療抵抗性、再発又は転移性子宮頸癌(扁平上皮癌、腺癌又は腺扁平上皮癌)患者であり、根治治療(手術及び/又は放射線療法など)の対象とならない患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者
    a. 妊娠可能な女性に該当しない又は
    b. 妊娠可能な女性であるが、治療期間中及びMK-3475又はプラセボの最終投与後少なくとも120日間及び化学療法の最終投与後少なくとも210日間、避妊法のガイダンス及び妊娠検査に詳述する避妊法を使用することに同意した女性患者
  • 治験実施医療機関の治験担当医師/放射線科医師による評価で、RECIST 1.1に基づく測定可能病変を1つ以上有する患者
  • 放射線照射を受けていない腫瘍病変から採取した保存検体若しくは新たに採取したコア又は切除生検検体を、無作為割付け前のPD-L1発現の事前確認のために提出可能な患者
  • 無作為割付け前14日以内のEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance Statusが0又は1の患者
  • 適切な臓器機能が保持された患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:女性
除外基準
  • 無作為割付け前72時間以内の尿妊娠検査の結果が陽性であった妊娠可能な女性
  • 活動性の中枢神経系(CNS)への転移又は癌性髄膜炎を有する患者。脳転移を有する患者のうち、脳転移の治療を受けており(脳転移に対する化学療法は不可)、画像評価で脳転移が安定している場合は組入れ可能
  • 過去3年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
    注:ただし、根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、尿路上皮癌での移行上皮がん又は上皮内がん(乳癌など)の患者は組入れ可能である
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は無作為割付け前7日以内に長期全身性ステロイド療法(プレドニゾロン換算で10mg/日超)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去2年以内に全身性の治療(疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者。ただし、補充療法(チロキシン、インスリン、又は副腎不全若しくは下垂体不全に対する生理的用量のコルチコステロイド補充療法など)は、この全身性の治療とみなさず、使用可能である
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者。なお、間質性肺疾患/肺臓炎には放射線性肺臓炎を含む
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
  • HIV感染の既往を有する患者
  • B型肝炎又は活動性のC型肝炎を有する患者
  • 活動性の結核の既往を有する患者(結核菌、Bacillus tuberculosis)
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性又は共抑制性T細胞受容体(CTLA-4、OX-40、CD137等)を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
  • 過去に子宮頸癌に対する全身性の化学療法を受けた患者
  • 無作為割付け前に手術による毒性や合併症から回復していない患者
  • 無作為割付け前2週間以内に放射線療法を受けた患者。放射線療法に関連したすべての毒性から回復しており、コルチコステロイド投与を必要とせず、放射線性肺臓炎の既往がないこと
  • 無作為割付け前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • MK-3475及び/又は治験薬の添加剤に対する重度(Grade3以上)の過敏症を有する患者
  • シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル又はベバシズマブの成分のいずれかに対する過敏症を有する又は禁忌である患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、又は無作為割付け前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 妊娠中又は授乳中、若しくはスクリーニング時からMK-3475又はプラセボの最終投与後120日まで及び化学療法の最終投与後210 日までに妊娠を希望する女性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴を有する患者
主要な評価項目無増悪生存期間(PFS)
全生存期間(OS)
主要な評価方法 RECIST 1.1に基づき盲検下の独立した中央画像判定機関(BICR)が評価 したPFSを比較する
OSを比較する
副次的な評価項目奏効率(ORR)
奏効期間(DOR)
12ヵ月PFS率
有害事象、重篤な有害事象及び免疫関連有害事象を発現した患者数、有害事象により治験薬の投与を中止した患者数
EORTC QLQ-C30の総合スコア
副次的な評価方法 RECIST 1.1に基づきBICRが評価 した、ORRを評価する
RECIST 1.1に基づきBICRが評価 した、DORを評価する
RECIST 1.1に基づきBICRが評価 した、12ヵ月PFS 率を評価する
有害事象の発現割合により、安全性及び忍容性を比較する
EORTC QLQ-C30の総合スコアを用い、健康関連QoL評価の変化量を比較する
予定試験期間2018/11/01~2022/11/01

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより