進行性/転移性食道がんの1次治療でペムブロリズマブ+化学療法とプラセボ+化学療法を比較する治験

治験名

進行性/転移性食道癌患者を対象とした1次治療としてのMK-3475、シスプラチン及び5-フルオロウラシルの併用療法とプラセボ、シスプラチン及び5-フルオロウラシルの併用療法を比較する二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験

治験概要

この試験では、切除不能な局所進行性または転移性の食道腺がんまたは食道扁平上皮がん、もしくは進行性/転移性Siewert分類typeI食道胃接合部腺がん患者さんを対象に、1次治療としてのMK-3475(ペムブロリズマブ)、シスプラチンおよび5-フルオロウラシルの併用療法での有効性および安全性を、プラセボ、シスプラチンおよび5-フルオロウラシルの併用療法と比較します。
主要な仮説は、全ての患者さんおよびPD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者さんにおいて、MK-3475+化学療法は、プラセボ+化学療法と比較して、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき評価したPFSおよびOSで優越性を示すというものです。

疾患解説食道がん/食道胃接合部がん

国立がん研究センターのがん登録・統計の2013年の全国推計値によると、食道がんにかかる人は、10万人あたり17.9人です。男性は、10万人あたり31人、女性は、5.6人で男性に多い傾向です。

早期の食道がんではほとんど自覚症状がありませんが、がんの進行につれ、胸の違和感、食物の使える感じ、胆汁減少、胸や背中の痛み、声のかすれなどの症状が起こります。

日本人の食道がんの約半数は、食道の中央付近、次の食道の下部に多くでき、組織型は扁平上皮がんが90%以上で、腺がんは5%以下です。

食道の内側の粘膜から発生したがんは、粘膜下層、固有筋層、外膜へと浸潤していきます。粘膜内に留まるものを早期食道がん、粘膜下層までにとどまるものを表在食道がん、それ以上浸潤しているものを進行食道がんといいます。

食道胃接合部がんは、食道と胃のつなぎ目の食道胃接合部の上下2cmの範囲にできるがんです。リンパ節転移の広がりが、がんのできた場所によるため、食道胃接合部がんという分類がされるようになってきています。

治験薬ペムブロリズマブ

MK-3475(ペムブロリズマブ)は、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。

免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。

がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 組織学的または細胞学的に切除不能な局所進行性または転移性の食道腺がんまたは食道扁平上皮がんもしくは進行性/転移性Siewert分類typeIの食道胃接合部腺がんと診断された患者さん
  • 各治験実施医療機関の治験担当医師/放射線科医師により、RECIST 1.1に基づく測定可能病変を有することが確認された患者さん
  • ECOG performance statusが0または1の患者さん
  • IHC法によるPD-L1発現解析のために新たに採取した腫瘍組織検体または保存腫瘍組織検体を提供可能な患者さん
  • 妊娠の可能性がある女性患者さんの場合:
    無作為割付け前72時間以内の尿または血清妊娠検査が陰性である患者さん
    治験薬初回投与から治験薬の最終投与後120日またはシスプラチンの最終投与後180日まで、プロトコールに記載の適切な避妊法を使用することに同意する患者さん
  • 妊娠させる可能性のある男性患者さんの場合:
    治験薬初回投与から治験薬の最終投与後120日またはシスプラチンの最終投与後180日まで、プロトコールに記載の適切な避妊法を使用することおよびその期間に精子を提供しないことに同意する患者さん
  • 適切な臓器機能が保持された患者さん
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:男女
対象とならない人
  • 切除可能または放射線療法により治癒する可能性がある局所進行性の食道がんの患者さん(治験担当医師の判断による)
  • 進行性/転移性の食道腺がんまたは食道扁平上皮がんもしくは進行性/転移性のSiewert 分類typeIの食道胃接合部腺がんに対する治療歴のある患者さん
  • 無作為割付け前28日以内に大手術、切開生検または重大な外傷を受けた、もしくは治験期間中に大手術を受ける必要があると考えられる患者さん
  • 進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者さん
    ただし、根治的治療を受けた早期段階のがん(上皮内がんまたはStage1)、根治的治療を受けた皮膚基底細胞がん、皮膚扁平上皮がん、子宮頸部上皮内がん、上皮内乳がん、咽頭上皮内がんまたは咽頭粘膜内がんは例外とします。
  • 活動性の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎を有する患者さん
  • 過去2年以内に全身性の治療(疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者さん
  • 免疫不全症と判断された患者さん、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身ステロイド療法(プレドニゾロン換算で1日あたり10mgを超える用量)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者さん、または同種幹細胞移植を含む臓器移植歴がある患者さん
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往のある患者さん
  • 妊娠中、授乳中またはスクリーニング時から治験薬の最終投与後120日までに、本人またはパートナーの妊娠を希望する患者さん
  • PD-1、PD-L1、PD-L2を標的とした抗体薬または他の共抑制性T細胞受容体(CTLA-4、OX-40、CD137)を標的とする薬剤、もしくは過去にペムブロリズマブの治験に参加した患者さん
  • いずれかの薬剤(ペムブロリズマブ、シスプラチンまたは5-FU)またはその賦形剤に対して重度の過敏症(Grade3以上)のある患者さん
  • 活動性の結核(Bacillus tuberculosis)の既往のある患者さん
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往のある患者さん
  • B型肝炎(HBs抗原反応性がある)またはC型肝炎(HCV-RNAまたはHCV抗体が検出されている)の既往または合併のある患者さん
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの投与を受けた患者さん
  • 無作為割付け前14日以内に放射線治療を受けた患者さん。無作為割付け前14日より前に放射線治療を受けている患者さんは、放射線治療に関連した有害事象や毒性から完全に回復していること

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

全身状態(Performance Status)は、患者さんが自分で身のまわりのことをどこまでこなせるかを表す尺度です。ECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンス ステータス(ECOG PS)

ECOG Performance Statusは、米国の腫瘍学の団体(ECOG)が決めた全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。

PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、日本国内では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールに基づき、行われています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを正しく理解しましょう。

試験詳細

試験の名称進行性/転移性食道癌患者を対象とした1次治療としてのMK-3475、シスプラチン及び5-フルオロウラシルの併用療法とプラセボ、シスプラチン及び5-フルオロウラシルの併用療法を比較する二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験
試験の概要本治験は、切除不能な局所進行性又は転移性の食道腺癌又は食道扁平上皮癌若しくは進行性/転移性Siewert分類typeI食道胃接合部腺癌患者を対象に、1次治療としてのMK-3475、シスプラチン及び5-FUの併用療法での有効性及び安全性を、プラセボ、シスプラチン及び5-FUの併用療法と比較する。
主要仮説は、全患者およびprogrammed cell death-ligand 1(PD-L1)バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者において、MK-3475+化学療法は、プラセボ+化学療法と比較し、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき評価したPFSおよびOSにおいて優越性を示す。
疾患名切除不能な局所進行性又は転移性の食道腺癌
試験薬剤名MK-3475+化学療法(シスプラチン、5-FU)
用法・用量MK-3475:200mg静脈内投与(IV)3週間間隔(Q3W)、シスプラチン:80mg/m2 IV Q3W、5-FU:800mg/m2/日の1~5日目(120時間)の持続静脈内投与Q3W
対照薬剤名プラセボ+化学療法(シスプラチン、5-FU)
対照薬用法・用量プラセボ:IV Q3W、シスプラチン:80mg/m2 IV Q3W、5-FU:800mg/m2/日の1~5日目(120時間)の持続静脈内投与Q3W
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン無作為化、プラセボ対照、多施設共同、二重盲検、第III相試験
目標症例数700
適格基準
  • 組織学的又は細胞学的に切除不能な局所進行性又は転移性の食道腺癌又は食道扁平上皮癌若しくは進行性/転移性Siewert分類typeIの食道胃接合部腺癌と診断された患者
  • 各治験実施医療機関の治験担当医師/放射線科医師により、RECIST 1.1に基づく測定可能病変を有することが確認された患者
  • ECOG performance statusが0又は1の患者
  • IHC法によるPD-L1発現解析のために新たに採取した腫瘍組織検体又は保存腫瘍組織検体を提供可能な患者
  • 妊娠の可能性がある女性患者の場合:
    無作為割付け前72時間以内の尿又は血清妊娠検査が陰性である患者
    治験薬初回投与から治験薬の最終投与後120日又はシスプラチンの最終投与後180日まで、プロトコールに記載の適切な避妊法を使用することに同意する患者
  • 妊娠させる可能性のある男性患者の場合:
    治験薬初回投与から治験薬の最終投与後120日又はシスプラチンの最終投与後180日まで、プロトコールに記載の適切な避妊法を使用すること及びその期間に精子を提供しないことに同意する患者
  • 適切な臓器機能が保持された患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 切除可能又は放射線療法により治癒する可能性がある局所進行性の食道癌の患者(治験担当医師の判断による)
  • 進行性/転移性の食道腺癌又は食道扁平上皮癌若しくは進行性/転移性のSiewert分類typeIの食道胃接合部腺癌に対する治療歴を有する患者
  • 無作為割付け前28日以内に大手術、切開生検又は重大な外傷を受けた、若しくは治験期間中に大手術を受ける必要があると考えられる患者
  • 進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
  • ただし、根治的治療を受けた早期段階の癌(上皮内癌又はStage1)、根治的治療を受けた皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、上皮内乳癌、咽頭上皮内癌又は咽頭粘膜内癌は例外とする。
  • 活動性の中枢神経系への転移又は癌性髄膜炎を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療(疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • 免疫不全症と判断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身ステロイド療法(プレドニゾロン換算で1日あたり10mgを超える用量)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者、又は同種幹細胞移植を含む臓器移植歴がある患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者
  • 妊娠中、授乳中又はスクリーニング時から治験薬の最終投与後120日までに、本人又はパートナーの妊娠を希望する患者
  • PD-1、PD-L1、PD-L2を標的とした抗体薬又は他の共抑制性T細胞受容体(すなわち、CTLA-4、OX-40及びCD137)を標的とする薬剤、若しくは過去にMK-3475の治験に参加した患者
  • いずれかの薬剤(MK-3475、シスプラチン又は5-FU)又はその賦形剤に対して重度の過敏症(Grade3以上)を有する患者
  • 活動性の結核(Bacillus tuberculosis)の既往を有する患者
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往を有する患者
  • B型肝炎(HBs抗原反応性がある)又はC型肝炎(HCV-RNA又はHCV抗体が検出されている)の既往又は合併を有する患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの投与を受けた患者
  • 無作為割付け前14日以内に放射線治療を受けた患者。無作為割付け前14日より前に放射線治療を受けている患者は、放射線治療に関連した有害事象や毒性から完全に回復していること
主要な評価項目1)全患者におけるPFS
2)PD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者におけるPFS
3)全患者におけるOS
4)PD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者におけるOS
主要な評価方法1)全患者において、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき評価したPFSを、治療群間で比較する。(最大2年)
2)PD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者において、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき評価したPFSを、治療群間で比較する。(最大2年)
3)全患者において、OSを治療群間で比較する。(最大2年)
4)PD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者において、OSを治療群間で比較する。(最大2年)
副次的な評価項目1)全患者におけるORR
2)PD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者におけるORR
3)全患者における奏効期間(DOR)
4)PD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者におけるDOR
5)安全性及び忍容性
6)全患者における健康関連QOL(Health-Related Quality of Life)のスコア変化
副次的な評価方法1)全患者において、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき評価したORRを、治療群間で比較する。(最大2年)
2)PD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者において、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき評価したORRを、治療群間で比較する。(最大2年)
3)全患者において、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき評価した奏効期間(DOR)を、治療群間で評価する。(最大2年)
4)PD-L1バイオマーカー陽性の腫瘍を有する患者において、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき評価したDORを、治療群間で評価する。(最大2年)
5)有害事象の発現数(最大27か月)、有害事象による中止例数(最大2年)を評価する。
6)全患者において、European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)Quality of Life Questionnaire C30(QLQ-C30)及びEORTC Quality of Life Questionnaire esophageal Module(QLQ-OES18)を用い、MK-3475+化学療法を受けた患者の健康関連QOL(Health-Related Quality of Life)のスコア変化を、プラセボ+化学療法と比較する。
予定試験期間2017年6月~2022年2月

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより