進行肝細胞がんに対するレンバチニブ+ペムブロリズマブの治験

治験名

LEAP-002

進行性肝細胞がん患者に対する一次治療としてのレンバチニブ(E7080/MK-7902)とペムブロリズマブ(MK-3475)の併用療法の安全性および有効性をレンバチニブ単独療法と比較する二重盲検無作為化第3相試験

治験概要:

進行性肝細胞がんに対する治験。BCLC病期分類でステージC、あるいは局所療法が適さないまたは局所療法に無効であるステージBで、根治的治療の対象とならない患者さんが対象です。
レンバチニブ+ペムブロリズマブとレンバチニブ+プラセボを比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、750人。
フェーズは、3相臨床試験。
試験デザインは、無作為化、並行群間、多施設共同、二重盲検比較試験。
試験群:レンバチニブ+ペムブロリズマブ
対照群:レンバチニブ+プラセボ
無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、奏効期間、病勢コントロール率、安全性などで評価します。

疾患解説:肝臓がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肝臓がんに罹患した人は、約40000人強です。50代くらいから増加し始め、80代前後をピークに、その後は減少します。
肝臓がんは、肝臓の細胞ががん化した悪性腫瘍です。肝臓内にある胆管にできたがんは、肝内胆管がんといいます。
日本人の肝臓がんはウイルス性肝炎から発生することが多いのが特徴です。最近は、C型やB型の肝炎ウイルスに対する治療薬ができたことで、ウイルス性肝炎がかなりコントロールできるようになったため減少傾向にあります。
その一方で、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)など肝炎ウイルス以外の原因による肝臓がんが増加傾向にあるという報告もあります。

BCLC分類

BCLC病期分類は、全身状態とChild-Pugh分類(肝障害度)に基づき、ステージ0、ステージA~C、ステージDに大きく分類されます。ステージA~Cをさらに腫瘍数、結節数、門脈浸潤、全身状態により、早期:ステージA、中間期:ステージB、進行期:ステージCの3つの病期に分類します。

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ステージPSChild-Pugh
00A
A~C早期A0A~B1HCCか3結節≦3cm
中間期B0多結節
進行期C1~2門脈浸潤、N1、M1
D>2C

Child-Pugh分類

Child-Pugh分類は、肝障害度を示す指標です。脳症、腹水、血清ビリルビン濃度、血清アルブミン濃度、プロトロンビン活性値の5項目を1~3点で評価し、その合計点によりA~Cの3段階に分類します。もっとも障害度が低いのがA、高いのはCです。

ポイント1点2点3点
脳症ない軽度ときどき昏睡
腹水ない少量中等量
血清ビリルビン値(mg/dL)2.0未満2.0~3.03.0超
血清アルブミン値(g/dL)3.5超2.8~3.52.8未満
プロトロンビン活性値(%)70超40~7040未満
A5~6点
B7~9点
C10~15点

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:レンバチニブ

レンバチニブは、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体と繊維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、Transfectionがん原遺伝子(RET)を阻害する分子標的薬です。
VEGF受容体1~3を阻害することで、血管新生を抑制し抗腫瘍効果を発揮します。また、ほかの血管新生阻害薬では標的とならなかった、FGF受容体も阻害するため、より強力に血管新生を抑制します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 肝細胞がんと確定診断された患者
  • BCLC病期分類でステージC、あるいは局所療法が適さないまたは局所療法に無効であるステージBの患者で、根治的治療の対象とならない患者
  • 治験薬投与開始前7日以内のChild-Pughスコアが分類Aの患者
  • 3か月を超える生存が見込まれる患者測定可能な肝細胞がんの病変を1つ以上ある患者
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0または1の患者
  • B型肝炎患者は十分にコントロールされている場合に限り組入れ可能
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 6か月以内に食道または胃の静脈瘤出血があった患者
  • 消化管吸収不良、消化管吻合またはその他のレンバチニブの吸収に影響を与え得るあらゆる状態がある患者
  • グレード3以上の既存の消化管瘻または消化管以外の瘻がある患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血または腫瘍出血を有した患者
  • 治験薬初回投与前12か月以内に重大な心血管系の機能不全の既往・合併がある患者
  • 治験薬投与開始前4週間以内に肝臓に対する大手術を受けた患者
  • 治験薬投与開始前7日以内に小手術を受けた患者
  • 重篤な非治癒性の創傷、潰瘍または骨折がある患者
  • 3年以内に進行性/切除不能な肝細胞がんに対する全身化学療法または開発段階の全身性抗がん療法の治療歴のある患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の補助刺激性または共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去3年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者
  • ただし、根治的治療を受けた皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、上皮内がんの患者は組入れ可能
  • CNSへの転移またはがん性髄膜炎の既往またはその徴候がある患者
  • 治験薬または治験薬の添加剤に対する重度の過敏症がある患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者。なお、間質性肺疾患/肺臓炎には放射線性肺臓炎を含む
  • 尿試験紙検査で尿蛋白が2+以上の場合、24時間蓄尿を行い尿蛋白の定量的評価を実施し、尿中蛋白が1g/24h以上である患者
  • QTc間隔が48msを超える患者
  • マルチゲートスキャンまたは心エコーで測定した左室駆出率が治験実施医療機関の基準値を下回る患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • ヒト免疫不全ウイルス感染の既往がある患者
  • 組入れ時に活動性のHBV感染とHCV感染を重複している患者
  • 活動性の結核がある患者
  • 治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、または、患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴または臨床検査値異常の既往または合併がある患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または薬物乱用障害がある患者
  • 妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称進行性肝細胞癌患者に対する一次治療としてのレンバチニブ(E7080/MK-7902)とペムブロリズマブ(MK-3475)の併用療法の安全性及び有効性をレンバチニブ単独療法と比較する二重盲検無作為化第III相試験(LEAP-002)
試験の概要本治験は、一次治療の進行性肝細胞癌患者を対象として、有効性及び安全性をレンバチニブ+ペムブロリズマブ群とレンバチニブ+プラセボ群で比較する
疾患名進行性肝細胞癌
試験薬剤名レンバチニブ、ペムブロリズマブ
用法・用量レンバチニブ8mg/日(体重60kg未満)又は12mg/日(体重60kg以上)POQD+ペムブロリズマブ200mg IV Q3W。 ・レンバチニブは疾患進行又は許容できない毒性の発現まで投与する。・ペムブロリズマブは疾患進行又は許容できない毒性の発現まで、若しくは35回投与後に中止する
試験薬剤名レンバチニブ、プラセボ
用法・用量レンバチニブ8mg/日(体重60kg未満)又は12mg/日(体重60kg以上)POQD+プラセボ(生理食塩液)IV Q3W。・レンバチニブは疾患進行又は許容できない毒性の発現まで投与する。 ・プラセボは疾患進行又は許容できない毒性の発現まで、若しくは35回投与後に中止する
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン無作為化、並行群間、多施設共同、二重盲検比較試験
目標症例数750
適格基準
  • 同意取得時の年齢が18歳以上の患者
  • 画像診断学的、組織学的又は細胞学的に肝細胞癌と確定診断された患者
  • BCLC病期分類でStageC、あるいは局所療法が適さない又は局所療法に無効であるStageBの患者で、根治的治療の対象とならない患者
  • 治験薬投与開始前7日以内のChild-Pughスコアが分類Aの患者
  • 3ヵ月を超える生存が見込まれる患者
  • RECIST 1.1に基づき、BICRによって判定された測定可能な肝細胞癌の病変を1つ以上有する患者
  • Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance Status(PS)が0又は1の患者
  • B型肝炎患者は十分にコントロールされている場合に限り組入れ可能
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 6ヵ月以内に食道又は胃の静脈瘤出血があった患者
  • 消化管吸収不良、消化管吻合又はその他のレンバチニブの吸収に影響を与え得るあらゆる状態を有する患者
  • Grade 3以上の既存の消化管瘻又は消化管以外の瘻を有する患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血(出血源を問わない)又は腫瘍出血を有した患者
  • 治験薬初回投与前12ヵ月以内に重大な心血管系の機能不全[ニューヨーク心臓協会(NYHA)ClassIIを超えるうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞又は脳血管障害若しくは不安定な血行動態に伴う不整脈等]の既往・合併を有する患者
  • 治験薬投与開始前4週間以内に肝臓に対する大手術を受けた患者
  • 治験薬投与開始(1コースの1日目)前7日以内に小手術(単純切除)を受けた患者
  • 重篤な非治癒性の創傷、潰瘍又は骨折を有する患者
  • 3年以内に進行性/切除不能な肝細胞癌に対する全身化学療法(抗VEGF療法を含む)又は開発段階の全身性抗がん療法の治療歴のある患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性又は共抑制性T細胞受容体(CTLA-4、OX-40、CD137等)を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法(プレドニゾロン換算で10mg/日超)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去3年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
  • ただし、根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、上皮内がん(例:上皮内乳癌及び子宮頸部上皮内癌)の患者は組入れ可能である
  • CNSへの転移又は癌性髄膜炎の既往又はその徴候(治験担当医師の診断による)を有する患者
  • 治験薬又は治験薬の添加剤に対する重度(Grade 3以上)の過敏症を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療(疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者。なお、間質性肺疾患/肺臓炎には放射線性肺臓炎を含む
  • 尿試験紙検査で尿蛋白が2+以上の場合、24時間蓄尿を行い尿蛋白の定量的評価を実施し、尿中蛋白が1g/24h以上である患者
  • QTc間隔(Fridericia補正)が480msを超える患者
  • マルチゲートスキャン(MUGA)又は心エコーで測定した左室駆出率(LVEF)が治験実施医療機関の基準値を下回る患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者(HBV及びHCVを除く)
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往を有する患者
  • 組入れ時に活動性のHBV感染(HBs抗原陽性及び/又はHBV DNAの検出)とHCV感染(HCV抗体陽性及びHCV RNAの検出)を重複している患者
  • 活動性の結核を有する患者(Bacillus tuberculosis)
  • 治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、又は、患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴又は臨床検査値異常の既往又は合併を有する患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者
  • 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴を有する患者
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法盲検下の中央画像判定機関(BICR)が固形がんの治療効果判定のためのガイドライン(RECIST)1.1[合計で最大10病変(1つの臓器につき最大5病変)までの病変を標的病変として評価できるように一部改編]に基づき評価した無増悪生存期間(PFS)を比較する
全生存期間(OS)を比較する
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
薬物動態/pharmacokinetics
副次的な評価方法 BICRがRECIST 1.1に基づき評価した客観的奏効率(ORR)を比較する
BICRがRECIST 1.1に基づき評価した奏効期間(DOR)及び病勢コントロール率(DCR)を検討する
安全性及び忍容性をペムブロリズマブ+レンバチニブ群とプラセボ+レンバチニブ群で評価する
ペムブロリズマブとレンバチニブを併用投与した際のレンバチニブの母集団薬物動態を検討する
BICRがRECIST 1.1に基づき評価した無増悪期間(TTP)を検討する
BICRがmodified RECIST 1.1(mRECIST)に基づき評価した有効性評価項目を検討する
予定試験期間2019年2月19日~2022年7月23日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより