再発ハイリスク肝細胞がんに対するアテゾリズマブの治験

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治験名

外科的切除または焼灼療法後の再発ハイリスク肝細胞がん患者を対象とした、アクティブサーベイランスと術後補助療法としてのアテゾリズマブ(抗PD-L1抗体)およびベバシズマブ併用投与を比較する非盲検、ランダム化、多施設共同第3相臨床試験

治験概要:

再発ハイリスクの肝細胞がんに対する治験。根治的切除または焼灼療法を受けた患者さんが対象です。
術後補助療法としてアテゾリズマブ+ベバシズマブの有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、662人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、多施設共同、ランダム化、非盲検。
試験群:アテゾリズマブ+ベバシズマブ
有効性、安全性、薬物動態、薬力学などで評価します。

疾患解説:肝臓がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肝臓がんに罹患した人は、約40000人強です。50代くらいから増加し始め、80代前後をピークに、その後は減少します。
肝臓がんは、肝臓の細胞ががん化した悪性腫瘍です。肝臓内にある胆管にできたがんは、肝内胆管がんといいます。
日本人の肝臓がんはウイルス性肝炎から発生することが多いのが特徴です。最近は、C型やB型の肝炎ウイルスに対する治療薬ができたことで、ウイルス性肝炎がかなりコントロールできるようになったため減少傾向にあります。
その一方で、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)など肝炎ウイルス以外の原因による肝臓がんが増加傾向にあるという報告もあります。

Child-Pugh分類

Child-Pugh分類は、肝障害度を示す指標です。脳症、腹水、血清ビリルビン濃度、血清アルブミン濃度、プロトロンビン活性値の5項目を1~3点で評価し、その合計点によりA~Cの3段階に分類します。もっとも障害度が低いのがA、高いのはCです。

ポイント1点2点3点
脳症ない軽度ときどき昏睡
腹水ない少量中等量
血清ビリルビン値(mg/dL)2.0未満2.0~3.03.0超
血清アルブミン値(g/dL)3.5超2.8~3.52.8未満
プロトロンビン活性値(%)70超40~7040未満
A5~6点
B7~9点
C10~15点

BCLC分類

BCLC病期分類は、全身状態とChild-Pugh分類(肝障害度)に基づき、ステージ0、ステージA~C、ステージDに大きく分類されます。ステージA~Cをさらに腫瘍数、結節数、門脈浸潤、全身状態により、早期:ステージA、中間期:ステージB、進行期:ステージCの3つの病期に分類します。

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ステージPSChild-Pugh
00A
A~C早期A0A~B1HCCか3結節≦3cm
中間期B0多結節
進行期C1~2門脈浸潤、N1、M1
D>2C

治験薬:アテゾリズマブ

アテゾリズマブは、抗PD-L1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:ベバシズマブ

ベバシズマブは、血管内細胞増殖因子(VEGF)のVEGF-Aとその受容体(VEGFR)のVEGFR-1、VEGFR-2の結合を阻害する血管新生阻害薬です。
がん細胞は、VEGFによって血管内皮細胞の増殖を刺激することで、新しい血管をがん細胞までのばし、栄養や酸素を取り入れます。また、この血管は、がん細胞の血行転移の経路にもなると考えられています。
ベバシズマブは、血管新生を阻害することでがん細胞が栄養や酸素を取り込めないように兵糧攻めにして、増殖を抑制します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 初めて肝細胞がんと診断され、根治的切除または焼灼療法を受けた患者
  • 完全切除または焼灼療法を受けた肝細胞がんについて診断記録がある
  • 脈管侵襲および肝外転移のないことが確認されている
  • ランダム化前4週間以内に、外科的切除または焼灼療法から完全に回復している
  • 切除後または焼灼療法後の肝細胞がん再発リスクが高い
  • 術後に肝動脈化学塞栓療法を受けた患者の場合:ランダム化前4週間以内に、当該処置から完全に回復している
  • 切除を受けた肝細胞がん患者の場合、ベースライン時の代表的な腫瘍組織試料が利用できる
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0または1
  • Child-Pugh分類A
  • 血液および主要臓器機能が一定の基準を満たしている
  • 妊娠可能な女性の場合:禁欲または避妊法の使用に同意している
  • 男性の場合:禁欲またはコンドームの使用、および精子提供を控えることに同意している
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 線維層板様肝細胞がん、肉腫様肝細胞がん、または胆管細胞がんと肝細胞がんの混合型が既知
  • ランダム化の前に肝細胞がんの再発が認められている
  • ランダム化時に、残存、再発または転移性病変が認められている
  • 臨床的に重大な腹水がある
  • 肝性脳症の既往歴がある
  • ランダム化前6か月以内に、未治療または不完全治療の食道静脈瘤および/または静脈瘤による出血歴がある
  • 自己免疫疾患または免疫不全症の既往歴または合併がある
  • 特発性肺線維症、器質化肺炎、薬物誘発性肺臓炎、もしくは特発性肺臓炎の既往歴、またはスクリーニング時の胸部CTスキャンで活動性肺臓炎の徴候がある
  • サイクル1のDay1前3か月以内の重大な心血管系疾患、不安定不整脈、または不安定狭心症がある患者
  • スクリーニング前5年以内に肝細胞がん以外の悪性腫瘍の既往歴がある患者。ただし、転移または死亡のリスクが無視できるほど小さい悪性腫瘍は除く
  • 活動性結核がある
  • 治験薬の使用が禁忌となるか、結果の解釈に影響を及ぼすか、治療の合併症により高いリスクをもたらす可能性のある、その他すべての疾患、代謝機能不全、身体所見、臨床検査所見がある
  • 妊娠中もしくは授乳中の患者、または治験期間中もしくはアテゾリズマブの最終投与から5か月以内、ベバシズマブの最終投与から6か月以内に妊娠を希望する患者
  • 妊娠の可能性がある女性は、サイクル1のDay1前14日以内の血清妊娠検査で陰性が確認されていなければならない
  • HBVとHCVの重複感染を呈する
  • コントロールされていないまたは症候性の高カルシウム血症
  • 切除前または焼灼療法前に、肝細胞がんに対して何らかの治療を受けている
  • 免疫賦活剤の全身投与を受けている
  • コントロール不良の動脈性高血圧が認められる
  • 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴がある
  • 重大な血管疾患が認められている
  • 出血性素因または重大な凝血異常を示唆する所見が認められる
  • アスピリンなどの抗血小板薬を現在使用している、または最近使用した
  • サイクル1のDay1前3日以内に、コア生検を受けた
  • 腹瘻、気管食道瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の既往歴がある
  • 重篤な治癒しないまたは、離開した創傷がある
  • 4週間以内に大きな手術を受けている
  • 非ステロイド性抗炎症薬の長期連日投与を受けている

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称外科的切除又は焼灼療法後の再発ハイリスク肝細胞癌患者を対象とした,アクティブサーベイランスと術後補助療法としてのアテゾリズマブ(抗PD-L1抗体)及びベバシズマブ併用投与を比較する非盲検,ランダム化,多施設共同第III相臨床試験
試験の概要本治験は外科的切除又は焼灼療法後の再発ハイリスク肝細胞癌患者を対象に、アクティブサーベイランスと術後補助療法としてのアテゾリズマブ及びベバシズマブの有効性及び安全性を比較する
疾患名肝細胞癌
試験薬剤名アテゾリズマブ
用法・用量1200mgを21日サイクルの1日目に点滴静注
試験薬剤名ベバシズマブ
用法・用量15mg/kgを21日サイクルの1日目に点滴静注
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン多施設共同、ランダム化、非盲検
目標症例数662
適格基準
  • 初めて肝細胞癌(HCC)と診断され、根治的切除又は焼灼療法(ラジオ波焼灼療法又はマイクロ波焼灼療法)を受けた患者
  • 完全切除又は焼灼療法を受けたHCCについて診断記録がある
  • 脈管(大血管)侵襲及び肝外転移のないことが確認されている
  • ランダム化前4週間以内に、外科的切除又は焼灼療法から完全に回復している
  • 切除後又は焼灼療法後のHCC再発リスクが高い
  • 術後に肝動脈化学塞栓療法(TACE)を受けた患者の場合:ランダム化前4週間以内に、当該処置から完全に回復している
  • 切除を受けたHCC患者の場合、ベースライン時の代表的な腫瘍組織試料が利用できる
  • ECOG Performance Statusが0又は1
  • Child-Pugh分類A
  • 血液及び主要臓器機能が一定の基準を満たしている
  • 妊娠可能な女性の場合:禁欲(異性間性交を避ける)又は避妊法の使用に同意している
  • 男性の場合:禁欲(異性間性交を避ける)又はコンドームの使用、及び精子提供を控えることに同意している
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 線維層板様HCC、肉腫様HCC、又は胆管細胞癌とHCCの混合型が既知
  • ランダム化の前にHCCの再発が認められている
  • ランダム化時に、残存、再発又は転移性病変が認められている
  • 臨床的に重大な腹水を有している
  • 肝性脳症の既往歴がある
  • ランダム化前6カ月以内に、未治療又は不完全治療の食道静脈瘤及び/又は静脈瘤による出血歴がある
  • 自己免疫疾患又は免疫不全症の既往歴又は合併がある
  • 特発性肺線維症、器質化肺炎、薬物誘発性肺臓炎、若しくは特発性肺臓炎の既往歴、又はスクリーニング時の胸部CTスキャンで活動性肺臓炎の徴候がある
  • サイクル1のDay1前3カ月以内の重大な心血管系疾患、不安定不整脈、又は不安定狭心症がある患者
  • スクリーニング前5年以内にHCC以外の悪性腫瘍の既往歴がある患者。ただし、転移又は死亡のリスクが無視できるほど小さい悪性腫瘍は除く
  • 活動性結核を有する
  • 治験薬の使用が禁忌となるか、結果の解釈に影響を及ぼすか、治療の合併症により高いリスクをもたらす可能性のある、その他すべての疾患、代謝機能不全、身体所見、臨床検査所見がある
  • 妊娠中若しくは授乳中の患者、又は治験期間中若しくはアテゾリズマブの最終投与から5カ月以内、ベバシズマブの最終投与から6カ月以内に妊娠を希望する患者
  • 妊娠の可能性がある女性は、サイクル1のDay1前14日以内の血清妊娠検査で陰性が確認されていなければならない
  • HBVとHCVの重複感染を呈する
  • コントロールされていない又は症候性の高カルシウム血症
  • 切除前又は焼灼療法前に、HCCに対して何らかの治療(全身療法、TACEといった局所領域療法等)を受けている
  • 免疫賦活剤の全身投与を受けている
  • コントロール不良の動脈性高血圧が認められる
  • 高血圧クリーゼ又は高血圧性脳症の既往歴がある
  • 重大な血管疾患が認められている
  • 出血性素因又は重大な凝血異常を示唆する所見が認められる
  • アスピリン等の抗血小板薬を現在使用している、又は最近使用した
  • サイクル1のDay1前3日以内に、コア生検を受けた
  • 腹瘻、気管食道瘻、消化管穿孔、又は腹腔内膿瘍の既往歴がある
  • 重篤な治癒しない又は、離開した創傷がある
  • 4週間以内に大きな手術を受けている
  • 非ステロイド性抗炎症薬の長期連日投与を受けている
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法腫瘍評価、観察
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
薬物動態/pharmacokinetics
薬力学/pharmacodynamics
その他/other
副次的な評価方法腫瘍評価、観察、その他
予定試験期間2019年12月12日~2027年7月12日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより