ステージ4非小細胞肺がんに対する、ペムブロリズマブ併用の治験

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治験名

KEYNOTE-495; KeyImPaCT

進行非小細胞肺がん患者を対象に、ペムブロリズマブの併用療法をバイオマーカーによるプレシジョン治療として評価する2相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

ステージ4の非小細胞肺がんに対する治験。全身性の抗がん剤治療のない患者さんが対象です。ペムブロリズマブ＋MK-4280、ペムブロリズマブ＋レンバチニブ、ペムブロリズマブ＋MK-1308をそれぞれのレジメンで投与し、奏効率、無増悪生存期間、全生存期間、安全性などで評価する臨床試験です。登録予定数は、192人。フェーズは、第2相臨床試験。試験デザインは、群逐次、適応的無作為化、多施設共同、非盲検試験。試験群：ペムブロリズマブ＋MK-4280 試験群：ペムブロリズマブ＋レンバチニブ試験群：ペムブロリズマブ＋MK-1308 奏効率、無増悪生存期間、全生存期間、安全性などで評価します。

疾患解説：非小細胞肺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肺がんに罹患した人は、約11万5000人です。男性は、50代くらいから増加し始め、70歳前後をピークに、その後は減少します。女性は、80代前半までは同様ですが、80代後半に再び増加します。肺がんは、気管支や肺胞の細胞ががん化した悪性腫瘍で、非小細胞肺がんと小細胞肺がんの2つの組織型に分けられます。非小細胞肺がんは、さらに扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんの3つに分類されます。このうち腺がんが肺がん全体の60％を占め、次いで扁平上皮がん、大細胞がんと小細胞肺がんの割合な少なくなります。特に非小細胞肺がんでは特定の遺伝子変異にあわせた治療薬ができたことで、治療法も異なるため、組織型や遺伝子変異を見極めることが必要になっています。

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬：MK-4280

MK-4280は、抗LAG-3抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。 T細胞表面に発現しているLAG-3と樹状細胞のMHCクラスIIが結合することで、免疫が抑制されます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。 MK-4280は、LAG-3と選択的に結合することで、MHCクラスIIとLAG-3の結合を遮断することで、抗原特異的T細胞を活性化し、抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬：レンバチニブ

レンバチニブは、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体と繊維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、Transfectionがん原遺伝子（RET）を阻害する分子標的薬です。 VEGF受容体1～3を阻害することで、血管新生を抑制し抗腫瘍効果を発揮します。また、ほかの血管新生阻害薬では標的とならなかった、FGF受容体も阻害するため、より強力に血管新生を抑制します。

治験薬：MK-1308

MK-1308は、抗CTLA-4抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。 MK-1308は、がん細胞を攻撃する活性化T細胞とT細胞を制御する制御性T細胞状に発現するCTLA-4と抗原提示細胞状に発現しているCD80とCD86との結合を阻害することで、がんを攻撃するT細胞を増強します。また、がん細胞を攻撃するT細胞を抑制する制御性T細胞を抑制することで、がん免疫反応を促進させます。

主な治験参加条件

対象となる人
ステージ4の非小細胞肺がんと診断されステージ4期であり、進行性病変に対する全身性の治療を受けていない患者 EGFR、ALK、ROS1またはBRAFを標的とした薬剤による1次治療の適応とならないことが確認された患者測定可能病変がある患者投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、プロトコールに記載された避妊法を使用することおよび精子提供をしないことに同意した男性患者妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者：妊娠可能な女性に該当しない。または妊娠可能な女性であるが、投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、プロトコールに記載された避妊法を使用することに同意した女性患者放射線照射を受けていない腫瘍病変から採取した保存検体もしくは新たに採取したコアまたは切除生検検体を提出可能な患者全身状態（Performance Status：PS）が0または1の患者適切な臓器機能がある患者年齢：18歳以上性別：両方
対象とならない人
治験薬初回投与前12か月以内に重大な心血管系の機能不全の既往がある患者 480msを超えるQTc間隔の延長を認めた患者症候性の腹水または胸水がある患者同種組織／臓器の移植歴がある患者治験薬初回投与前72時間以内の尿妊娠検査の結果が陽性であった妊娠可能な女性治験薬投与開始前に、大手術による毒性または合併症から十分に回復していない患者消化管吸収不良、消化管吻合またはその他レンバチニブの吸収に影響を与え得るあらゆる状態がある患者画像上明らかな主要な血管への腫瘍の浸潤／侵入を認めた患者治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血または腫瘍出血を認めた患者転移性／再発非小細胞肺がんに対する全身性の化学療法による治療歴がある患者根治目的の外科的切除、局所的放射線療法または化学放射線療法の適応となる非小細胞肺がんがある患者治験期間中に、他の全身性または局所性の抗腫瘍療法が必要となることが予測される患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の補助刺激性または共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者他のLAG3受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者他のVEGFまたはVEGF受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者無作為割付け前4週間以内にがんに対する全身性の治療を受けた患者治験薬初回投与前3週間以内に放射線療法を受けた患者治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者現在他の治験薬の治験に参加している、または治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者過去3年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者活動性の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎がある患者ペムブロリズマブ、MK-1308、MK-4280またはレンバチニブ、あるいはその添加剤に対する重度の過敏症がある患者 2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患／肺臓炎の既往がある患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者 HIV感染の既往がある患者 B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者活動性の結核の既往がある患者治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、または、患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴または臨床検査値異常の既往または合併がある患者治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または薬物乱用障害がある患者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※ここに掲載した情報は、jRCT　臨床研究等提出・公開システムに登録された情報を元にし、がんプラスが独自に記事としてまとめ、提供しています。
※QLife「がん治験情報サービス」でご案内している治験とは異なります。

試験概要詳細

試験の名称	進行非小細胞肺癌患者を対象に、MK-3475の併用療法をバイオマーカーによるプレシジョン治療として評価するII相試験（KEYNOTE-495; KeyImPaCT）
試験の概要	本治験は、全身性の抗がん剤治療歴のない進行非小細胞肺癌（NSCLC）患者を対象に、特定のバイオマーカーによる治療選択の有用性を調査する。患者は、。2つのバイオマーカー（T細胞炎症に係わるGEP及びTMB）ステータスに基づいてスクリーニングされ、MK-3475とMK-4280、又はMK-3475とレンバチニブの併用療法のうちいずれか1つに無作為割付けされる
疾患名	非小細胞肺癌
試験薬剤名	ペムブロリズマブ＋MK-4280、ペムブロリズマブ＋レンバチニブ、ペムブロリズマブ＋MK-1308
用法・用量	MK-3475 200mg［3週間間隔（Q3W）］+MK 4280 200mg（Q3W） MK-3475 200mg（Q3W）+レンバチニブ20mg（1日1回） MK-3475 200mg（Q3W）+MK-1308 25mg［6週間間隔（Q6W）］
対照薬剤名
用法・用量
試験のフェーズ	フェーズ2（第2相臨床試験）
試験のデザイン	群逐次、適応的無作為化、多施設共同、非盲検試験
目標症例数	192
適格基準	組織学的又は細胞学的にNSCLCと診断され病期がIV期［米国がん合同委員会（AJCC）分類第8版］であり、進行性病変に対する全身性の治療を受けていない患者上皮成長因子受容体（EGFR）、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）、c-rosがん遺伝子1（ROS1）又はB isoform of rapidly accelerated fibrosarcoma（BRAF）を標的とした薬剤による1次治療の適応とならないことが確認された患者（EGFR及びBRAF感受性遺伝子変異陰性、かつALK及びROS1遺伝子転座陰性であることが確認された患者）治験実施医療機関の治験担当医師／放射線科医師による評価で、RECIST 1.1に基づく測定可能病変を有する患者投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、プロトコールに記載された避妊法を使用すること及び精子提供をしないことに同意した男性患者妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者：妊娠可能な女性に該当しない。又は妊娠可能な女性であるが、投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、プロトコールに記載された避妊法を使用することに同意した女性患者放射線照射を受けていない腫瘍病変から採取した保存検体若しくは新たに採取したコア又は切除生検検体を提出可能な患者 Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Statusが0又は1の患者適切な臓器機能を有する患者年齢：18歳以上性別：両方
除外基準	治験薬初回投与前12ヵ月以内に重大な心血管系の機能不全［ニューヨーク心臓協会（NYHA）ClassIIを超えるうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、不安定な血行動態に伴う不整脈、又はマルチゲートスキャン（MUGA）若しくは心エコーで測定した左心室駆出率（LVEF）が治験実施医療機関の基準値を下回る］の既往を有する患者 480msを超えるQTc間隔の延長を認めた患者症候性の腹水又は胸水を有する患者同種組織／臓器の移植歴を有する患者治験薬初回投与前72時間以内の尿妊娠検査の結果が陽性であった妊娠可能な女性治験薬投与開始前に、大手術による毒性又は合併症から十分に回復していない患者消化管吸収不良、消化管吻合又はその他レンバチニブの吸収に影響を与え得るあらゆる状態を有する患者画像上明らかな主要な血管への腫瘍の浸潤／侵入を認めた患者治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血又は腫瘍出血を認めた患者転移性／再発NSCLCに対する全身性の化学療法による治療歴を有する患者根治目的の外科的切除、局所的放射線療法又は化学放射線療法の適応となるNSCLCを有する患者治験期間中に、他の全身性又は局所性の抗腫瘍療法が必要となることが予測される患者（NSCLCに対する他剤による維持療法、放射線療法及び外科的切除を含む）抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性又は共抑制性T細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137等）を標的とした薬剤の治療歴を有する患者他のLAG3受容体を標的とした薬剤の治療歴を有する患者他のVEGF又はVEGF受容体を標的とした薬剤の治療歴を有する患者無作為割付け前4週間以内にがんに対する全身性の治療（治験薬も含む）を受けた患者治験薬初回投与前3週間以内に放射線療法を受けた患者治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者現在他の治験薬の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10mg／日超）や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者過去3年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者活動性の中枢神経系（CNS）への転移又は癌性髄膜炎を有する患者 MK-3475、MK-1308、MK-4280又はレンバチニブ、あるいはその添加剤に対する重度（Grade3以上）の過敏症を有する患者過去2年以内に全身性の治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤）を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既往を有する患者 B型肝炎（HBs抗原陽性）又は活動性のC型肝炎［HCV RNA（定性）陽性］を有する患者活動性の結核の既往を有する患者（結核菌、Bacillus tuberculosis）治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、又は、患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴又は臨床検査値異常の既往又は合併を有する患者治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者
主要な評価項目	有効性 / efficacy
主要な評価方法	奏効率（ORR）：治験実施医療機関により固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（RECIST）1.1に基づく完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）と確定された患者の割合
副次的な評価項目	安全性 / safety 有効性 / efficacy
副次的な評価方法	無増悪生存期間（PFS）：無作為割付けから治験実施医療機関によりRECIST 1.1に基づく疾患進行が最初に確認された又は死亡のいずれか早い時点までの期間全生存期間（OS）：無作為割付けから原因を問わない死亡までの期間有害事象を発現した患者数治験薬の投与中止に至った有害事象を発現した患者数
予定試験期間	2019年2月13日～2022年5月30日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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