ステージ4非小細胞肺がんに対するペムブロリズマブ＋レンバチニブの治験

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治験名

LEAP-007試験

PD-L1陽性［Tumor Proportion Score（TPS）1%以上］の転移性非小細胞肺がんの未治療患者を対象にレンバチニブ（E7080/MK-7902）の併用または非併用下でペムブロリズマブ（MK-3475）を投与する無作為化二重盲検第3相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

PD-L1陽性転移性非小細胞肺がんに対する治験。未治療の患者さんが対象です。
ペムブロリズマブ＋レンバチニブとペムブロリズマブ＋プラセボを比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、620人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、無作為割付、並行群間、多施設共同、二重盲検。
試験群：ペムブロリズマブ＋レンバチニブ
対照群：ペムブロリズマブ＋プラセボ
無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、安全性および忍容性、生活の質などで評価します。

疾患解説：非小細胞肺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肺がんに罹患した人は、約11万5000人です。男性は、50代くらいから増加し始め、70歳前後をピークに、その後は減少します。女性は、80代前半までは同様ですが、80代後半に再び増加します。
肺がんは、気管支や肺胞の細胞ががん化した悪性腫瘍で、非小細胞肺がんと小細胞肺がんの2つの組織型に分けられます。非小細胞肺がんは、さらに扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんの3つに分類されます。このうち腺がんが肺がん全体の60％を占め、次いで扁平上皮がん、大細胞がんと小細胞肺がんの割合な少なくなります。
特に非小細胞肺がんでは特定の遺伝子変異にあわせた治療薬ができたことで、治療法も異なるため、組織型や遺伝子変異を見極めることが必要になっています。

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬：レンバチニブ

レンバチニブは、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体と繊維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、Transfectionがん原遺伝子（RET）を阻害する分子標的薬です。
VEGF受容体1～3を阻害することで、血管新生を抑制し抗腫瘍効果を発揮します。また、ほかの血管新生阻害薬では標的とならなかった、FGF受容体も阻害するため、より強力に血管新生を抑制します。

主な治験参加条件

対象となる人
非小細胞肺がんと確定診断された患者ステージIV期の非小細胞肺がんがある患者測定可能病変が1つ以上ある患者腫瘍細胞に占めるPD-L1陽性細胞の割合が1%以上であることが確認された患者 3か月以上の生存が見込まれる患者全身状態（Performance Status：PS)が0または1の患者投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、以下に同意する男性患者異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、継続して異性間性交渉をしないことに同意すること無精子症が確認されている場合を除き、以下の避妊法を使用する現在妊娠していない妊娠可能な女性との性交時、男性用コンドーム使用に加えて、女性パートナーが別の避妊法を使用すること注：妊娠中または授乳中のパートナーがいる男性は、継続的に異性間性交渉をしないことまたは性交時に必ずコンドームを使用することに同意しなければならないレンバチニブの最終投与後少なくとも120日間は精子の提供を控えること妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者：妊娠可能な女性に該当しない使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法を使用する、または異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、異性間性交渉をしないことに同意する妊娠可能な女性高血圧治療薬の使用有無を問わず、血圧が十分にコントロールされている患者適切な臓器機能がある患者年齢：18歳以上性別：両方
対象とならない人
未治療の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎がある患者他の悪性腫瘍の既往歴がある患者。ただし、根治的治療により治療開始から3年以上無再発の患者は除く注：悪性腫瘍の3年以上の無再発は、本治験への組み入れ対象の非小細胞肺がんは該当しない。また、外科的に治癒した皮膚の基底細胞がん、表在性膀胱がん、皮膚の扁平上皮がん、子宮頸部上皮内がん、または他の上皮内がんの場合も該当しない過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者。ただし、補充療法は、この全身性の治療とみなさず、使用可能である同種組織／臓器の移植歴がある患者ヒト免疫不全ウイルス感染の既往がある患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患／肺臓炎の既往がある患者 B型肝炎の合併が確認されているまたはC型肝炎の合併が確認されている患者経口製剤の消化吸収を妨げると治験担当医師が判断する消化管状態または処置歴がある患者治験薬初回投与前12か月以内に重大な心血管系の機能不全の既往がある患者大手術を受けた後、治療開始前までに前治療による毒性または合併症から十分に回復していない患者活動性結核の既往がある患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者過去にモノクローナル抗体の投与で重度の過敏症反応が認められた患者、またはペムブロリズマブもしくはレンバチニブの成分に対する過敏症があるもしくは不耐容の患者妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者転移性非小細胞肺がんに対して全身化学療法、分子標的療法または生物学的製剤による前治療歴がある患者抗PD-1、抗PD-L1もしくは抗PD-L2の薬剤、または他の補助刺激性もしくは共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者、またはレンバチニブの単独療法またはレンバチニブと抗PD-1抗体の併用療法を受けたことのある患者治験薬初回投与前14日以内に放射線療法を受けたまたは治験薬初回投与前6か月以内に30Gyを超える胸部への放射線療法を受けた患者注：放射線療法に関連したすべての毒性から回復しており、コルチコステロイド投与を必要とせず、放射線性肺臓炎の既往がないこと免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に他の免疫抑制療法による治療を受けた患者治験薬初回投与前7日以内に全身性ステロイド療法を受けた患者治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※ここに掲載した情報は、jRCT　臨床研究等提出・公開システムに登録された情報を元にし、がんプラスが独自に記事としてまとめ、提供しています。
※QLife「がん治験情報サービス」でご案内している治験とは異なります。

試験概要詳細

試験の名称	PD-L1陽性［Tumor Proportion Score（TPS）1%以上］の転移性非小細胞肺癌の未治療患者を対象にレンバチニブ（E7080/MK-7902）の併用又は非併用下でペムブロリズマブ（MK-3475）を投与する無作為化二重盲検第III相試験（LEAP-007試験）
試験の概要	本試験の目的：PD-L1陽性［Tumor Proportion Score（TPS）1%以上］の転移性非小細胞肺癌の未治療患者を対象にレンバチニブ（E7080/MK-7902）の併用又は非併用下でペムブロリズマブ（MK-3475）を投与した際の安全性及び有効性を評価する本試験の主要仮説：1)ペムブロリズマブ＋レンバチニブはPFS［BICRがRECIST1.1に基づき評価］を延長させる。2)ペムブロリズマブ＋レンバチニブはOSを延長させる
疾患名	非小細胞肺癌
試験薬剤名	ペムブロリズマブ＋レンバチニブ
用法・用量	ペムブロリズマブ200mgIVQ3W＋レンバチニブ20mgPOQD（最大35コース又は投与中止基準に該当するまで）、レンバチニブ20mgPOQD（36コース～投与中止基準に該当するまで）
対照薬剤名	ペムブロリズマブ＋プラセボ
用法・用量	ペムブロリズマブ200mgIVQ3W＋プラセボPOQD（最大35コース又は投与中止基準に該当するまで）、プラセボPOQD（36コース～投与中止基準に該当するまで）
試験のフェーズ	フェーズ３/phase3
試験のデザイン	無作為割付、並行群間、多施設共同、二重盲検
目標症例数	620
適格基準	組織学的又は細胞学的に非小細胞肺癌と確定診断された患者 IV期［American Joint Committee on Cancer（AJCC）分類第8版］の非小細胞肺癌を有する患者治験実施医療機関による評価で、RECIST1.1に基づく測定可能病変を1つ以上有する患者中央検査機関によるPD-L1 IHC 22C3 pharmDxを用いた検査で、腫瘍細胞に占めるPD-L1陽性細胞の割合が1%以上（TPS1%以上）であることが確認された患者 3ヵ月以上の生存が見込まれる患者治験薬初回投与前7日以内かつ無作為割付け前のECOG PSが0又は1の患者投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、以下に同意する男性患者異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である（長期的及び継続的に異性間性交渉をしない）場合は、継続して異性間性交渉をしないことに同意すること又は無精子症［精管切除術又は医学的理由による］が確認されている場合を除き、以下の避妊法を使用する現在妊娠していない妊娠可能な女性との性交時、男性用コンドーム使用に加えて、女性パートナーが別の避妊法を使用すること注：妊娠中又は授乳中のパートナーがいる男性は、継続的に異性間性交渉をしないこと又は性交時に必ずコンドームを使用することに同意しなければならないレンバチニブの最終投与後少なくとも120日間は精子の提供を控えること妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者：妊娠可能な女性に該当しない又は使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法（失敗率：年1%未満）を使用する、又は異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である（長期的及び継続的に異性間性交渉をしない）場合は、投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、異性間性交渉をしないことに同意する妊娠可能な女性高血圧治療薬の使用有無を問わず、血圧が十分にコントロールされている患者（血圧が150/90mmHg以下であり、無作為割付け前1週間以内に高血圧治療薬の変更がない）適切な臓器機能を有する患者年齢：18歳以上性別：両方
除外基準	未治療の中枢神経系への転移又は癌性髄膜炎を有する患者他の悪性腫瘍の既往歴を有する患者。ただし、根治的治療により治療開始から3年以上無再発の患者は除く注：悪性腫瘍の3年以上の無再発は、本治験への組み入れ対象の非小細胞肺癌は該当しない。また、外科的に治癒した皮膚の基底細胞癌、表在性膀胱癌、皮膚の扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、又は他の上皮内癌の場合も該当しない過去2年以内に全身性の治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤）を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者。ただし、補充療法（チロキシン、インスリン、又は副腎不全若しくは下垂体不全に対する生理的用量のコルチコステロイド補充療法など）は、この全身性の治療とみなさず、使用可能である同種組織／臓器の移植歴を有する患者ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既往を有する患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者 B型肝炎の合併（HBs抗原陽性又はHBVDNA陽性）が確認されている又はC型肝炎の合併［HCVRNA（定性）陽性又はHCV抗体陽性（HCVRNA検査が実施地域の標準的な手順でない場合）］が確認されている患者経口製剤の消化吸収を妨げると治験担当医師が判断する消化管状態又は処置歴を有する患者治験薬初回投与前12ヵ月以内に重大な心血管系の機能不全［New York Heart Association ClassIIを超えるうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞又は脳血管障害／脳卒中若しくは不安定な血行動態に伴う不整脈等］の既往を有する患者大手術を受けた後、治療開始前までに前治療による毒性又は合併症から十分に回復していない患者活動性結核の既往を有する患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者過去にモノクローナル抗体の投与で重度の過敏症反応が認められた患者、又はペムブロリズマブ若しくはレンバチニブの成分に対する過敏症を有する若しくは不耐容の患者妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者転移性非小細胞肺癌に対して全身化学療法、分子標的療法又は生物学的製剤による前治療歴を有する患者抗PD-1、抗PD-L1若しくは抗PD-L2の薬剤、又は他の補助刺激性若しくは共抑制性T細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137等）を標的とした薬剤の治療歴を有する患者、又はレンバチニブの単独療法又はレンバチニブと抗PD-1抗体の併用療法を受けたことのある患者治験薬初回投与前14日以内に放射線療法を受けた又は治験薬初回投与前6ヵ月以内に30Gyを超える胸部への放射線療法を受けた患者注：放射線療法に関連したすべての毒性から回復（Grade1以下）しており、コルチコステロイド投与を必要とせず、放射線性肺臓炎の既往がないこと免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に他の免疫抑制療法による治療を受けた患者治験薬初回投与前7日以内に全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10mg/日超）を受けた患者治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
主要な評価項目	有効性/efficacy
主要な評価方法	固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（RECIST）1.1に基づき盲検下の中央画像判定機関（BICR）が評価した無増悪生存期間（PFS）全生存期間（OS）
副次的な評価項目	安全性/safety 有効性/efficacy
副次的な評価方法	BICRがRECIST1.1に基づき評価した奏効率（ORR）安全性及び忍容性（AEの発現件数、AEによる中止例数） Global Health Status／生活の質（QOL）、咳嗽、胸痛、呼吸困難及び身体機能のベースラインからの平均変化量 Global Health Status/QOL、咳嗽、胸痛、呼吸困難及び身体機能の真の悪化までの期間（TTD）
予定試験期間	2019年4月8日～2024年3月8日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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