転移性非小細胞肺がんに対するペムブロリズマブ+レンバチニブの治験

治験の募集状況は、「医薬品情報データベース 臨床試験情報外部リンク」ページでご確認ください。

上記ページにアクセスし、条件欄から「試験の名称」を選択、このページの「試験概要詳細」の「試験の名称」をコピーして、キーワード欄に貼り付け、検索してください。

治験名

LEAP-008試験

プラチナ製剤併用化学療法および免疫療法(抗PD-1/PD-L1抗体)による治療後に疾患進行が認められた転移性非小細胞肺がん患者を対象にペムブロリズマブ(MK-3475)とレンバチニブ(E7080/MK-7902)の併用療法の有効性および安全性をドセタキセルと比較する第3相無作為化多施設共同非盲検試験

治験概要:

転移性非小細胞肺がんに対する治験。プラチナ製剤併用化学療法および抗PD-1/PD-L1抗体による治療後に疾患進行が認められた患者さんが対象です。
ペムブロリズマブ+レンバチニブとドセタキセルを比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、405人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、無作為化、並行群間、多施設共同、二重盲検比較試験。
試験群:ペムブロリズマブ+レンバチニブ
対照群:ドセタキセル
全生存期間、無増悪生存期間、客観的奏効率、奏効期間、QOLなどで評価します。

疾患解説:非小細胞肺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肺がんに罹患した人は、約11万5000人です。男性は、50代くらいから増加し始め、70歳前後をピークに、その後は減少します。女性は、80代前半までは同様ですが、80代後半に再び増加します。
肺がんは、気管支や肺胞の細胞ががん化した悪性腫瘍で、非小細胞肺がんと小細胞肺がんの2つの組織型に分けられます。非小細胞肺がんは、さらに扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんの3つに分類されます。このうち腺がんが肺がん全体の60%を占め、次いで扁平上皮がん、大細胞がんと小細胞肺がんの割合な少なくなります。
特に非小細胞肺がんでは特定の遺伝子変異にあわせた治療薬ができたことで、治療法も異なるため、組織型や遺伝子変異を見極めることが必要になっています。

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:レンバチニブ

レンバチニブは、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体と繊維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、Transfectionがん原遺伝子(RET)を阻害する分子標的薬です。
VEGF受容体1~3を阻害することで、血管新生を抑制し抗腫瘍効果を発揮します。また、ほかの血管新生阻害薬では標的とならなかった、FGF受容体も阻害するため、より強力に血管新生を抑制します。

対照薬:ドセタキセル

ドセタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。
細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。ドセタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。
タキサン系は水に溶けにくいため、無水エタノール(アルコール)を含んだ液体に溶かして使用されますが、ドセタキセルはアルコールに溶かさずに使用できる薬もあります。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 組織学的または細胞学的に転移性の扁平上皮または非扁平上皮非小細胞肺がんと確定診断された患者
  • 抗PD-1/PD-L1抗体を単独投与または他の免疫チェックポイント阻害剤もしくはその他の治療薬と併用投与した後に病勢進行が認められた患者
  • プラチナ製剤併用化学療法による治療中または治療後に病勢進行が認められた患者
  • EGFR阻害剤、ALK阻害剤またはROS1阻害剤の適応にならないことが確認された患者
  • 抗PD-1/PD-L1抗体の投与開始後に病勢進行が認められていることを確認した治験開始前の画像を提出した患者
  • 測定可能病変がある患者
  • PD-L1バイオマーカー解析のために保存検体からの腫瘍組織を提出した患者
  • 無作為割付け前に放射線照射を受けていない腫瘍病変から新たに採取したホルマリン固定検体からの腫瘍組織を提出した患者
  • 全身状態(performance status:PS)が0または1の患者
  • 3か月以上の生存が見込まれる患者
  • ペムブロリズマブ+レンバチニブまたはレンバチニブの投与期間中およびレンバチニブの最終投与後30日間、以下の項目に同意した男性患者
  • ドセタキセル群に無作為割付けされた場合、ドセタキセルの投与期間中および最終投与後少なくとも180日間、以下の項目に同意した男性患者
    精子提供をしないこと
    かつ:
    異性間性交渉をしないことに同意すること
    または
    プロトコールに記載する避妊法の使用に同意すること
    注:レンバチニブの最終投与後30日が経過し、ペムブロリズマブの投与のみを継続している場合は、男性患者の避妊は必要としない
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者:
    妊娠可能な女性に該当しない
    または
    妊娠可能な女性であるが、投与期間中およびペムブロリズマブの最終投与後少なくとも120日間またはレンバチニブの最終投与後30日間のいずれか遅い時点まで、使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法を用いている、または異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、異性間性交渉をしない、かつ、この期間、生殖を目的とした他人への卵子提供または自身のための凍結/保存をしないことに同意すること
    ドセタキセル群に無作為割付けされた妊娠可能な女性患者の場合、ドセタキセルの投与期間中および最終投与後少なくとも180日間、使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法を用いている、または異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、卵子提供または凍結/保存しないことに同意すること
  • 高血圧治療薬の使用有無を問わず、血圧が十分にコントロールされている患者
  • 大手術または30Gyを超える放射線療法を受けた場合、当該処置による毒性および/または合併症から回復している患者
  • 適切な臓器機能がある患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • ドセタキセルの単独療法またはドセタキセルと他の治療薬の併用療法を受けたことのある患者
  • レンバチニブの単独療法またはレンバチニブと抗PD-1/PD-L1抗体の併用療法を受けたことのある患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に放射線療法を受けたまたは治験薬初回投与前6か月以内にGyを超える胸部への放射線療法を受けた患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血または腫瘍出血を有した患者
  • 画像上明らかな腫瘍内の空洞化、腫瘍による主要血管の狭窄または主要血管への腫瘍の浸潤がある患者
  • 治験薬初回投与前12か月以内に臨床的に重要な心血管系の機能不全の既往がある患者
  • 経口製剤の消化吸収を妨げると治験担当医師が判断する消化管状態または処置歴がある患者
  • グレード3以上の消化管または非消化管の瘻孔がある患者
  • 現在他の治験に参加し治験薬の投与を受けている患者、または治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 他の悪性腫瘍の既往歴がある患者。ただし、根治的治療により治療開始から3年間無再発の患者は除く
  • 活動性の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎がある患者
  • ペムブロリズマブまたはその添加剤に対する重度の過敏症がある患者
  • レンバチニブが含有する添加剤に対する過敏症がある患者
  • ドセタキセルが含有する添加剤に対する過敏症がある患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • ヒト免疫不全ウイルス感染の既往がある患者
  • B型肝炎の合併が確認されているまたはC型肝炎の合併が確認されている患者
  • 活動性の結核がある患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または薬物乱用障害がある患者
  • マルチゲートスキャンまたは心エコーで測定した左室駆出率が治験実施医療機関の基準範囲を下回る患者
  • Fridericiaの式で補正したQT間隔が480msecを超える患者
  • 妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日または180日までに妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称プラチナ製剤併用化学療法及び免疫療法(抗PD-1/PD-L1抗体)による治療後に疾患進行が認められた転移性非小細胞肺癌患者を対象にペムブロリズマブ(MK-3475)とレンバチニブ(E7080/MK-7902)の併用療法の有効性及び安全性をドセタキセルと比較する第III相無作為化多施設共同非盲検試験(LEAP-008試験)
試験の概要プラチナ製剤併用化学療法及び抗プログラム細胞死1(PD-1)/プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)モノクローナル抗体による治療後に疾患進行(PD)が認められた転移性非小細胞肺癌患者を対象として、レンバチニブ
(E7080/MK-7902)の併用療法の有効性及び安全性をドセタキセルと比較する
仮説1:ペムブロリズマブ+レンバチニブは、ドセタキセルと比較して全生存期間(OS)を延長させる
仮説2:ペムブロリズマブ+レンバチニブ、ドセタキセルと比較して無増悪生存期間(PFS)(盲検下の中央画像判定機関(BICR)がRECIST1.1に基づき評価)を延長させる
疾患名転移性非小細胞肺癌(扁平上皮及び非扁平上皮)
試験薬剤名レンバチニブ+ペムブロリズマブ、レンバチニブ
用法・用量ペムブロリズマブ200mgIVQ3W(疾患進行、忍容できない毒性、治験担当医師の判断又は35コースの投与完了まで(~約2年))+レンバチニブ20mgPOQD(疾患進行、忍容できない毒性又は治験担当医師の判断まで)・レンバチニブ24mgQD(疾患進行、忍容できない毒性又は治験担当医師の判断まで)
対照薬剤名ドセタキセル
用法・用量ドセタキセル75mg/m2IVQ3W(疾患進行、忍容できない毒性又は治験担当医師の判断まで)
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン無作為化、並行群間、多施設共同、二重盲検比較試験
目標症例数405
適格基準
  • 組織学的又は細胞学的に転移性の扁平上皮又は非扁平上皮非小細胞肺癌(AJCC Staging Manual Version 8)と確定診断された患者
  • 抗PD-1/PD-L1抗体を単独投与又は他の免疫チェックポイント阻害剤若しくはその他の治療薬と併用投与した後にPDが認められた患者
  • プラチナ製剤併用化学療法による治療中又は治療後にPDが認められた患者
  • EGFR阻害剤、ALK阻害剤又はROS1阻害剤の適応にならないことが確認された患者
  • 治験担当医師がRECIST1.1に基づき2つ以上の画像を評価し、抗PD-1/PD-L1抗体の投与開始後にPDが認められていることを確認した治験開始前の画像を提出した患者
  • 治験実施医療機関による評価で、RECIST1.1に基づく測定可能病変を有する患者:コンピュータ断層撮影(CT)検査又は核磁気共鳴画像法(MRI)検査により、RECIST1.1に基づく測定可能病変を1つ以上有することが確認されている
  • PD-L1バイオマーカー解析のために保存検体からの腫瘍組織を提出した患者[定義:非小細胞肺癌の初回診断時から免疫療法(抗PD-1/PD-L1抗体)の開始までの期間に原発病変又は転移病変から採取した腫瘍組織]
  • 無作為割付け前に放射線照射を受けていない腫瘍病変から新たに採取したホルマリン固定検体からの腫瘍組織を提出した患者[定義:免疫療法(抗PD-1/PD-L1抗体)の投与完了後から割付番号/症例番号の付与までの期間に採取した腫瘍組織]
  • 治験薬初回投与前3日以内かつ無作為割付け前のECOG performance statusが0又は1の患者
  • 3ヵ月以上の生存が見込まれる患者
  • ペムブロリズマブ+レンバチニブ又はレンバチニブの投与期間中及びレンバチニブの最終投与後30日間、以下の項目に同意した男性患者
    ドセタキセル群に無作為割付けされた場合、ドセタキセルの投与期間中及び最終投与後少なくとも180日間、以下の項目に同意した男性患者
    精子提供をしないこと
    かつ:
    異性間性交渉をしないことに同意すること
    又は
    プロトコールに記載する避妊法の使用に同意すること
    注:レンバチニブの最終投与後30日が経過し、ペムブロリズマブの投与のみを継続している場合は、男性患者の避妊は必要としない
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者:
    妊娠可能な女性に該当しない
    又は
    妊娠可能な女性であるが、投与期間中及びペムブロリズマブの最終投与後少なくとも120日間又はレンバチニブの最終投与後30日間のいずれか遅い時点まで、使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法を用いている、又は異性間性交渉をしない(長期的及び継続的に異性間性交渉をしない)ことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、異性間性交渉をしない、かつ、この期間、生殖を目的とした他人への卵子(卵子、卵母細胞)提供又は自身のための凍結/保存をしないことに同意すること
    ドセタキセル群に無作為割付けされた妊娠可能な女性患者の場合、ドセタキセルの投与期間中及び最終投与後少なくとも180日間、使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法を用いている、又は異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、卵子提供又は凍結/保存しないことに同意すること
  • 高血圧治療薬の使用有無を問わず、血圧が十分にコントロールされている患者(血圧が150/90mmHg以下であり、無作為割付け前1週間以内に高血圧治療薬の変更がない)
  • 大手術又は30Gyを超える放射線療法を受けた場合、当該処置による毒性及び/又は合併症から回復している患者
  • 適切な臓器機能を有する患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • ドセタキセルの単独療法又はドセタキセルと他の治療薬の併用療法を受けたことのある患者
  • レンバチニブの単独療法又はレンバチニブと抗PD-1/PD-L1抗体の併用療法を受けたことのある患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に放射線療法を受けた又は治験薬初回投与前6ヵ月以内に30Gyを超える胸部への放射線療法を受けた患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重大な喀血又は腫瘍出血を有した患者
  • 画像上明らかな腫瘍内の空洞化、腫瘍による主要血管の狭窄又は主要血管への腫瘍の浸潤を有する患者
  • 治験薬初回投与前12ヵ月以内に臨床的に重要な心血管系の機能不全の既往を有する患者
  • 経口製剤の消化吸収を妨げると治験担当医師が判断する消化管状態又は処置歴を有する患者
  • Grade3以上の消化管又は非消化管の瘻孔を有する患者
  • 現在他の治験に参加し治験薬の投与を受けている患者、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法(プレドニゾロン換算で10mg/日超)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 他の悪性腫瘍の既往歴を有する患者。ただし、根治的治療により治療開始から3年間無再発の患者は除く
  • 活動性の中枢神経系への転移又は癌性髄膜炎を有する患者
  • ペムブロリズマブ又はその添加剤に対する重度の過敏症(Grade3以上)を有する患者
  • レンバチニブが含有する添加剤に対する過敏症を有する患者
  • ドセタキセルが含有する添加剤に対する過敏症を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療(疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往を有する患者
  • B型肝炎の合併(HBs抗原陽性)が確認されている又はC型肝炎の合併[HCVRNA(定性)陽性]が確認されている患者
  • 活動性の結核を有する患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者
  • マルチゲートスキャン(MUGA)又は心エコーで測定した左室駆出率(LVEF)が治験実施医療機関の基準範囲を下回る患者
  • Fridericiaの式で補正したQT間隔(QTcF)が480msecを超える患者
  • 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日(ペムブロリズマブ又はレンバチニブ)又は180日(ドセタキセル)までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴を有する患者
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法全生存期間(OS)
盲検下の中央画像判定機関(BICR)が固形がんの治療効果判定のためのガイドライン(RECIST)1.1に基づき評価した無増悪生存期間(PFS)
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
副次的な評価方法BICRがRECIST1.1に基づき評価した客観的奏効率(ORR)
BICRがRECIST1.1に基づき評価した奏効期間(DOR)及び病勢コントロール率(DCR)
安全性及び忍容性
Global Health Status/生活の質(QOL)、咳嗽、胸痛、呼吸困難及び身体機能スコアのベースラインからの平均変化量
Global Health Status/QOL、咳嗽、胸痛、呼吸困難及び身体機能スコアに基づき評価した真の悪化までの期間(TTD)
予定試験期間2019年11月14日~2023年8月21日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより