ステージ3の非小細胞肺がんに対するペムブロリズマブとオラパリブ併用療法の治験

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治験名

切除不能な局所進行3期非小細胞肺がん患者を対象にペムブロリズマブ(MK-3475)併用同時化学放射線療法後のペムブロリズマブとオラパリブの併用療法またはペムブロリズマブ単独療法を同時化学放射線療法後のデュルバルマブ単独療法と比較する第3相試験

治験概要:

切除不能な局所進行非小細胞肺がんに対する治験。ステージ3の患者さんが対象です。
ペムブロリズマブとオラパリブ併用療法またはペムブロリズマブ単独療法とデュルバルマブ単独療法を比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、870人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、多施設共同、無作為化、並行群間、非盲検。
試験群1:ペムブロリズマブ+化学放射線療法後にペムブロリズマブ+プラセボ
試験群2:ペムブロリズマブ+化学放射線療法後にペムブロリズマブ+オラパリブ
対照群:化学放射線療法後にデュルバルマブ
無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、有害事象、有害事象による投薬中止などで評価します。

疾患解説:非小細胞肺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肺がんに罹患した人は、約11万5000人です。男性は、50代くらいから増加し始め、70歳前後をピークに、その後は減少します。女性は、80代前半までは同様ですが、80代後半に再び増加します。
肺がんは、気管支や肺胞の細胞ががん化した悪性腫瘍で、非小細胞肺がんと小細胞肺がんの2つの組織型に分けられます。非小細胞肺がんは、さらに扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんの3つに分類されます。このうち腺がんが肺がん全体の60%を占め、次いで扁平上皮がん、大細胞がんと小細胞肺がんの割合な少なくなります。
特に非小細胞肺がんでは特定の遺伝子変異にあわせた治療薬ができたことで、治療法も異なるため、組織型や遺伝子変異を見極めることが必要になっています。

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:オラパリブ

オラパリブは、損傷したDNAを修復するPARPと呼ばれる酵素を阻害する分子標的薬です。
正常な細胞でDNAに損傷が起こると、PARPが修復します。PARP阻害薬で修復を妨げても、PARP以外のBRCA1とBRCA2という遺伝子が、たんぱく質を生成し損傷したDNAを修復します。しかし、BRCA1/2遺伝子に変異があると、損傷したDNAの修復が行われないため細胞死を誘導します。
オラパリブは、BRCA1/2遺伝子変異によってDNAが修復できずがん化した細胞に特異的に働き、PARPを阻害することでがん細胞のDNA損傷の修復をさせず細胞死を誘導します。

対照薬:デュルバルマブ

デュルバルマブは、抗PD-L1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 非小細胞肺がんと確定診断された患者
  • 非小細胞肺がんのステージが3A、3Bまたは3C期の患者
  • 3期非小細胞肺がんに対して根治目的の手術を実施できない患者
  • 4期非小細胞肺がんを示す転移病変が認められない患者
  • 測定可能病変がある患者
  • 3期非小細胞肺がんに対して前治療を受けていない患者
  • 腫瘍組織検体を提出可能な患者
  • 全身状態(Prformance Status:PS)が0または1の患者
  • 6か月以上の生存が見込まれる患者
  • 投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも180日間、治験実施計画書に詳述する
  • 避妊法を使用することに同意した男性患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも180日間、治験実施計画書に詳述する避妊法を使用することに同意した、卵子の提供や凍結保存をしないことに同意した患者
  • 妊娠可能な女性の場合、治験薬投与前72時間以内に妊娠検査で陰性の患者
  • 十分な肺機能がある患者
  • 適切な臓器機能がある患者
  • 本治験への参加に文書で同意した患者
  • 年齢:18歳以上120歳以下
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 小細胞肺がん患者または小細胞がんの成分を含む混合型腫瘍がある患者
  • 骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の既往もしくは合併、またはその両方を疑う所見がある患者
  • 過去3か月間で10%を超える体重減少が記録された患者
  • 胸部への放射線療法歴がある患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤、または他の補助刺激性もしくは共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者
  • オラパリブまたはその他のPARP阻害剤の治療歴がある患者
  • 治験薬初回投与前4週間以内に大手術を受けた患者
  • 治験期間中に他の抗腫瘍療法が必要になると予測される患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 治験薬初回投与前28日以内にコロニー刺激因子の投与を受けた患者
  • 現在、強力なCYP3A4誘導剤(フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピンおよびセント・ジョーンズ・ワート)または中程度のCYP3A4誘導剤(例:ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル)を使用しており、治験期間中に中止することができない患者
  • 現在、強力なCYP3A4阻害剤(例:イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットによって増強したプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル)または中程度のCYP3A4阻害剤(シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)を使用しており、治験期間中に中止することができない患者
  • ペメトレキセドの投与前および投与中、並びに投与後の少なくとも2日間、1.3g/日を超えるアスピリンまたは他の非ステロイド性抗炎症薬を2日間以上中断することができない患者
  • 葉酸、ビタミンB12およびデキサメタゾンの投与を受けることができないまたは受けることを望まない患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、または治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 安静時心電図において、管理不能な潜在的な可逆性の心疾患と治験担当医師によって判断されたまたは先天性QT延長症候群がある患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去5年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者
    注:根治的治療を受けた皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、表在性膀胱がん、上皮内がん
  • 治験薬または治験薬の添加剤に対する重度の過敏症がある患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • ヒト免疫不全ウイルス感染の既往がある患者
  • B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者
  • 活動性の結核を有し、治療を受けている患者
  • 治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、または、患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴または臨床検査値異常の既往または合併がある患者
  • 治験担当医師の判断により、重篤で管理不能な内科的疾患または非悪性の全身性疾患による高度な医学的リスクが考えられる患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または薬物乱用障害がある患者
  • 経口投与が難しいまたは吸収に影響を与える消化器疾患がある患者
  • 妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後180日までに妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称切除不能な局所進行III期非小細胞肺癌患者を対象にペムブロリズマブ(MK-3475)併用同時化学放射線療法後のペムブロリズマブとオラパリブの併用療法又はペムブロリズマブ単独療法を同時化学放射線療法後のデュルバルマブ単独療法と比較する第III相試験
試験の概要本試験の目的は、切除不能な局所進行III期NSCLC患者を対象に、ペムブロリズマブ併用同時化学放射線療法後にペムブロリズマブとオラパリブプラセボを併用投与(A群)又はペムブロリズマブとオラパリブを併用投与(B群)した際の有効性及び安全性を、同時化学放射線療法後にデュルバルマブを投与(C群)した際の有効性及び安全性と比較し、評価することである。A群とB群は二重盲検下で、C群は非盲検下で実施する。主要仮説は以下の通りである 1.ペムブロリズマブ併用同時化学放射線療法後のペムブロリズマブとオラパリブの併用投与は、同時化学放射線療法後のデュルバルマブ投与と比較して、盲検化された中央画像判定機関がRECIST1.1に基づき評価した無増悪生存期間(PFS)及び全生存期間(OS)を延長する 2.ペムブロリズマブ併用同時化学放射線療法後のペムブロリズマブとオラパリブプラセボ投与は、同時化学放射線療法後のデュルバルマブ投与と比較して、盲検化された中央画像判定機関がRECIST1.1に基づき評価したPFS及びOSを延長する
疾患名切除不能な局所進行III期NSCLC
試験薬剤名ペムブロリズマブ+化学放射線療法→ペムブロリズマブ+オラパリブ
用法・用量 A群:ペムブロリズマブ200mgを3週間ごと(Q3W)に静脈内投与、プラチナ製剤併用化学療法を3サイクル、標準的な同時胸部放射線療法(60Gyを2Gyずつ分割照射:2サイクル目及び3サイクル目)を併用後、ペムブロリズマブとオラパリブプラセボを12ヵ月間又は規定の中止基準に該当するまで投与
試験薬剤名ペムブロリズマブ+化学放射線療法→ペムブロリズマブ+オラパリブ
用法・用量 B群:ペムブロリズマブ200mgQ3W静脈内投与、プラチナ製剤併用化学療法を3サイクル、標準的な同時胸部放射線療法(60Gyを2Gyずつ分割照射:2サイクル目及び3サイクル目)を併用後、ペムブロリズマブとオラパリブ300mg1日2回(BID)を12ヵ月間又は規定の中止基準に該当するまで投与
対照薬剤名化学放射線療法→デュルバルマブ
用法・用量 C群:プラチナ製剤併用化学療法を3サイクル、標準的な同時胸部放射線療法(60Gyを2Gyずつ分割照射:2サイクル目及び3サイクル目)を併用後、デュルバルマブ10mg/kgを2週間ごと(Q2W)に12ヵ月間又は規定の中止基準に該当するまで投与
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン多施設共同、無作為化、並行群間、非盲検
目標症例数870
適格基準
  • 病理学的(組織学的又は細胞学的)にNSCLCと確定診断された患者
  • NSCLCの病期がIIIA、IIIB又はIIIC期[American Joint Committee on Cancer(AJCC)第8版に基づく]である患者
  • III期NSCLCに対して根治目的の手術を実施できない患者
  • IV期NSCLCを示す転移病変が認められない患者
  • RECIST1.1に基づく測定可能病変を有する患者
  • III期NSCLCに対して前治療(化学療法、標的療法又は放射線療法)を受けていない患者
  • 腫瘍組織検体[組織生検(コア、切開又は切除生検)]を提出可能な患者
  • 治験薬初回投与前7日以内に評価したEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance Statusが0又は1の患者
  • 6ヵ月以上の生存が見込まれる患者
  • 投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも180日間、治験実施計画書に詳述する避
  • 妊法を使用することに同意した男性患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも180日間、治験実施計画書に詳述する避妊法を使用することに同意した、卵子の提供や凍結保存をしないことに同意した患者
  • 妊娠可能な女性の場合、治験薬投与前72時間以内に妊娠検査(尿又は血清)で陰性の患者
  • 十分な肺機能を有する患者
  • 適切な臓器機能を有する患者
  • 本治験への参加に文書で同意した患者
  • 年齢:18歳以上120歳以下
  • 性別:両方
除外基準
  • 小細胞肺癌患者又は小細胞癌の成分を含む混合型腫瘍を有する患者
  • 骨髄異形成症候群(MDS)/急性骨髄性白血病(AML)の既往若しくは合併、又はMDS/AMLを疑う所見を有する患者
  • 過去3ヵ月間で10%を超える体重減少(ベースラインとの比較)が記録された患者
  • 胸部への放射線療法歴を有する患者(食道、縦隔又は乳癌に対する照射を含む)
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤、又は他の補助刺激性若しくは共抑制性T細胞受容体(CTLA-4、OX-40、CD137等)を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
  • オラパリブ又はその他のPARP阻害剤の治療歴を有する患者
  • 治験薬初回投与前4週間以内に大手術を受けた患者(バスキュラーアクセス造設術を除く)
  • 治験期間中に他の抗腫瘍療法が必要になると予測される患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 治験薬初回投与前28日以内にコロニー刺激因子[例:顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子又は遺伝子組換えエリスロポエチン]の投与を受けた患者
  • 現在、強力なCYP3A4誘導剤(フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン及びセント・ジョーンズ・ワート)又は中程度のCYP3A4誘導剤(例:ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル)を使用しており、治験期間中に中止することができない患者
  • 現在、強力なCYP3A4阻害剤(例:イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビル又はコビシスタットによって増強したプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル)又は中程度のCYP3A4阻害剤(シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)を使用しており、治験期間中に中止することができない患者
  • ペメトレキセドの投与前及び投与中、並びに投与後の少なくとも2日間、1.3g/日を超えるアスピリン又は他の非ステロイド性抗炎症薬を2日間(ピロキシカムなどの長時間作用型薬剤の場合は5日間)以上中断することができない患者
  • 葉酸、ビタミンB12及びデキサメタゾンの投与を受けることができない又は受けることを望まない患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 安静時心電図において、管理不能な潜在的な可逆性の心疾患(不安定な虚血性心疾患、管理不能な症候性不整脈、うっ血性心不全、電解質異常など)と治験担当医師によって判断された又は先天性QT延長症候群を有する患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法(プレドニゾロン換算で10mg/日超)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去5年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
    注:根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内がん(例:上皮内乳癌、子宮頸部上皮内癌)の患者は組入れ可能である
  • 治験薬又は治験薬の添加剤に対する重度(Grade3以上)の過敏症を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療(疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往を有する患者
  • B型肝炎[B型肝炎表面(HBs)抗原陽性]又は活動性のC型肝炎[C型肝炎ウイルス(HCV)RNA定性陽性]を有する患者
  • 活動性の結核を有し、治療を受けている患者
  • 治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、又は、患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴又は臨床検査値異常の既往又は合併を有する患者
  • 治験担当医師の判断により、重篤で管理不能な内科的疾患又は非悪性の全身性疾患による高度な医学的リスクが考えられる患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者
  • 経口投与が難しい又は吸収に影響を与える消化器疾患を有する患者
  • 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後180日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴を有する患者
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法 PFS:無作為化から最初に記録された疾患進行又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間
OS:無作為化から原因を問わない死亡までの期間
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
副次的な評価方法有害事象
有害事象による治験薬の投与中止
盲検化された中央画像判定機関がRECIST1.1に基づき評価した奏効率(ORR):確定した完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)
DOR:無作為化後にCR又はPRが確定した患者で最初にCR又はPRが記録された時点から、疾患進行又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間
European Organisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC)Quality of Life Questionnaire-Core 30 items(QLQ-C30)及びQuality of Life Questionnaire and Lung Cancer Module 13(QLQ-LC13)のうち、以下の尺度/項目のベースライン(1サイクル目の時点)からの変化及びTTD。TTDは以下の尺度/項目がベースラインから最初に10ポイント以上悪化するまでの期間と定義する
この10ポイント以上の悪化は次の来院でも確認されなければならない
全般的健康状態/QoL(QLQ-C30の項目29及び項目30)
咳嗽(QLQ-LC13の項目1)
胸痛(QLQ-LC13の項目10)
呼吸困難(QLQ-C30の項目8)
身体機能(QLQ-C30の項目1~5)
予定試験期間2020年7月10日~2026年6月6日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより