ステージ2Bまたは3Aの非小細胞肺がんに対するペムブロリズマブの治験

治験名

KEYNOTE-671

2B期または3A期の切除可能非小細胞肺がん患者を対象とした術前補助療法/術後補助療法としてペムブロリズマブ併用または非併用のプラチナ製剤併用化学療法を比較する無作為化二重盲検第3相試験

治験概要:

切除可能な非小細胞肺がんに対する治験。ステージ2Bまたは3Aの患者さんが対象です。 術前補助化学療法として、ペムブロリズマブ+プラチナ製剤併用を行い、切除手術後の術後補助化学療法として、ペムブロリズマブ+プラチナ製剤併用とプラセボ+プラチナ製剤併用を比較して、無イベント生存期間と全生存期間などで評価する臨床試験です。 登録予定数は、786人。 フェーズは、第3相臨床試験。 試験デザインは、無作為化、並行群間、二重盲検、介入試験。 比較する対象は 試験群:ペムブロリズマブ+プラチナ製剤併用 対照群:プラセボ+プラチナ製剤併用 で主要評価項目は無イベント生存期間、全生存期間、副次的評価項目は病理学的奏効率、病理学的完全奏効率、全般的健康状態およびQOLなどで評価します。

疾患解説:非小細胞肺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肺がんに罹患した人は、約11万5000人です。男性は、50代くらいから増加し始め、70歳前後をピークに、その後は減少します。女性は、80代前半までは同様ですが、80代後半に再び増加します。 肺がんは、気管支や肺胞の細胞ががん化した悪性腫瘍で、非小細胞肺がんと小細胞肺がんの2つの組織型に分けられます。非小細胞肺がんは、さらに扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんの3つに分類されます。このうち腺がんが肺がん全体の60%を占め、次いで扁平上皮がん、大細胞がんと小細胞肺がんの割合な少なくなります。 特に非小細胞肺がんでは特定の遺伝子変異にあわせた治療薬ができたことで、治療法も異なるため、組織型や遺伝子変異を見極めることが必要になっています。

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。 免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。 がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:シスプラチン

シスプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス(細胞死)を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。 薬の構造中に白金(プラチナ)があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。シスプラチンは、第1世代の白金製剤です。

治験薬:ゲムシタビン

ゲムシタビンは、細胞の増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬(ピリミジン拮抗薬)と呼ばれる抗がん剤です。 細胞増殖に必要なピリミジン塩基という物質が必要で、DNAが合成されるときピリミジン塩基と似た構造のピリミジン拮抗薬が代わりに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮します。 ピリミジン系抗がん剤には、ゲムシタビンのほか、フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シタラビン、カペシタビンなどがあります。 ゲムシタビンは、細胞内で代謝され、DNA合成を直接的、間接的に阻害します。

治験薬:ペメトレキセド

ペメトレキセドは、細胞分裂に必要な葉酸に構造が類似している葉酸代謝拮抗薬です。 葉酸代謝拮抗薬の中でも、3つの酵素を阻害し主要な葉酸代謝酵素経路を阻害することで、がん細胞の増殖を抑え強い抗腫瘍効果を発揮します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 組織学的に2B期または3A期の非小細胞肺がんであると確認された前治療歴のない患者
  • 外科切除を含む治験実施計画書で規定された治療を受けることができる患者
  • 治験薬最終投与後少なくとも180日まで避妊法を使用することおよび精子提供をしないことに同意した男性患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者 1)妊娠可能な女性に該当しない 2) 妊娠可能な女性であるが、治験期間中および治験薬の最終投与後少なくとも180日まで避妊法を使用することに同意した女性患者
  • ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織ブロックの提出が可能な患者。腫瘍組織ブロックの提出ができない場合、PD-L1検査用に未染色のスライドを中央測定機関に提出する
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0または1の患者
  • 適切な臓器機能がある患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 治験薬初回投与前24時間以内の尿妊娠検査が陽性であった妊娠可能な女性
  • 以下の腫瘍部位/タイプのいずれかがある患者 1)肺尖部胸壁浸潤がん、2)大細胞神経内分泌腫瘍、3)肉腫様腫瘍
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • 同種組織/固形臓器移植の経験がある患者
  • ペムブロリズマブの活性成分、および/またはペムブロリズマブの添加剤に対する重度(Gグレード3以上)の過敏症がある患者
  • 治験薬として用いる化学療法製剤、および/またはこれらの化学療法製剤の添加剤に対する重度(グレード3以上)の過敏症がある患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者
  • ヒト免疫不全ウイルス感染の既往がある患者
  • B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者
  • 活動性の結核の既往がある患者
  • 治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、または、患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴または臨床検査値異常の既往または合併がある患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または薬物乱用障害がある患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者
  • 無作為割付け前にがんに対する全身性の治療(治験薬も含む)を受けた患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に放射線治療を実施した患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、または治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去5年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者
  • 妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後180日までに妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス  
PS 0 全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1 肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2 歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3 限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4 全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス  
スコア 患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない 100 正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90 軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80 かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする 70 自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60 自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50 病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある 40 動けず、適切な医療および看護が必要
30 全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20 非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10 死期が切迫している
0
WHO パフォーマンスステータス  
スコア 患者の状態
0 全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1 肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2 歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3 限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4 全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5 死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。 治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。 治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。 がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。 ※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称 IIB期又はIIIA期の切除可能非小細胞肺癌患者を対象とした術前補助療法/術後補助療法としてMK-3475併用又は非併用のプラチナ製剤併用化学療法を比較する無作為化二重盲検第III相試験(KEYNOTE-671)
試験の概要 本治験は、IIB期又はIIIA期の切除可能な非小細胞肺癌患者(NSCLC)を対象に、MK-3475併用下プラチナ製剤併用化学療法による術前補助療法実施後の外科切除に続く、MK-3475術後補助療法とプラセボ併用下プラチナ製剤併用化学療法による術前補助療法実施後の外科切除に続くプラセボ術後補助療法を比較し安全性と有効性を評価する。本試験では主要評価項目として、1) 盲検化された中央検査機関の病理医が生検組織を評価し、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき画像を評価して判定した無イベント生存期間(EFS)、2)全生存期間(OS)である
疾患名 IB期又はIIIA期の切除可能非小細胞肺癌患者
試験薬剤名 MK-3475、シスプラチン、ゲムシタビン、ペメトレキセド
用法・用量 ペムブロリズマブ:200mgを各コース1日目に3週間間隔で静脈内投与 シスプラチン:75mg/m2を各コース1日目に3週間間隔で静脈内投与 ゲムシタビン:術前補助療法期の各コース1日目及び8日目に、1,000mg/m2を3週間間隔で静脈内投与 ペメトレキセド:術前補助療法期の各コース1日目に、500mg/m2を3週間間隔で静脈内投与
対照薬剤名 プラセボ、シスプラチン、ゲムシタビン、ペメトレキセド
用法・用量 プラセボ:各コース1日目に、3週間間隔で静脈内投与 シスプラチン:75mg/m2を各コース1日目に3週間間隔で静脈内投与 ゲムシタビン:術前補助療法期の各コース1日目及び8日目に、1,000mg/m2を3週間間隔で静脈内投与 ペメトレキセド:術前補助療法期の各コース1日目に、500mg/m2を3週間間隔で静脈内投与
試験のフェーズ フェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザイン 無作為化、並行群間、二重盲検、介入試験
目標症例数 786
適格基準
  • 組織学的にIIB期又IIIA期(AJCC Version 8.0)の非小細胞肺癌であると確認された前治療歴のない患者
  • 外科切除を含む治験実施計画書で規定された治療を受けることができる患者
  • 治験薬最終投与後少なくとも180日まで避妊法を使用すること及び精子提供をしないことに同意した男性患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者 1)妊娠可能な女性に該当しない。又は 2) 妊娠可能な女性であるが、治験期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも180日まで避妊法を使用することに同意した女性患者
  • ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍組織ブロックの提出が可能な患者。腫瘍組織ブロックの提出ができない場合、PD-L1検査用に未染色のスライドを中央測定機関に提出する
  • 無作為割付け前10日以内に評価したEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance Statusが0又は1の患者
  • 適切な臓器機能を有する患者
  • 年齢:18歳
  • 性別:両方
除外基準
  • 治験薬初回投与前24時間以内の尿妊娠検査が陽性であった妊娠可能な女性
  • 以下の腫瘍部位/タイプのいずれかを有する患者 1)肺尖部胸壁浸潤癌、2)大細胞神経内分泌腫瘍(LCNEC)、3)肉腫様腫瘍
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
  • 同種組織/固形臓器移植の経験を有する患者
  • ペムブロリズマブの活性成分、及び/又はペムブロリズマブの添加剤に対する重度(Grade 3以上)の過敏症を有する患者
  • 治験薬として用いる化学療法製剤、及び/又はこれらの化学療法製剤の添加剤に対する重度(Grade 3以上)の過敏症を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往を有する患者
  • B型肝炎又は活動性のC型肝炎を有する患者
  • 活動性の結核の既往を有する患者
  • 治験担当医師の判断により、治験結果に影響を与える、患者の治験の完遂を妨げる、又は、患者の治験の参加が患者の利益とならないと考えられるあらゆる疾患、治療歴又は臨床検査値異常の既往又は合併を有する患者
  • <li治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
  • 無作為割付け前にがんに対する全身性の治療(治験薬も含む)を受けた患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に放射線治療を実施した患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去5年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
  • 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後180日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
主要な評価項目 EFS(無イベント生存期間)
主要な評価方法 盲検化された中央検査機関の病理医が生検組織を評価し、盲検化された中央画像判定機関がRECIST 1.1に基づき画像を評価する
主要な評価項目 OS(全生存期間)
主要な評価方法 無作為割付けから死亡までの期間
副次的な評価項目 mPR率(病理学的奏効率)
副次的な評価方法 盲検化された中央検査機関の病理医が評価する
副次的な評価項目 pCR率(病理学的完全奏効)率
副次的な評価方法 盲検化された中央検査機関の病理医が評価する
副次的な評価項目 全般的健康状態及びQoL
副次的な評価方法 EORTC QLQ-C30の全般的健康状態/QoLスコア
副次的な評価項目 安全性及び忍容性
副次的な評価方法 有害事象、有害事象による治験薬投与の中止、周術期合併症
予定試験期間 2018年4月1日~2026年5月1日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより