ステージ4転移性PD-L1高発現の非小細胞肺がんに対するペムブロリズマブの治験

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治験名

PD-L1高発現の転移性非小細胞肺がん未治療患者を対象としたペムブロリズマブとプラチナ製剤併用化学療法を比較する無作為化非盲検第3相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

ステージ4の転移性非小細胞肺がんに対する治験。PD-L1高発現の患者さんが対象です。ペムブロリズマブとプラチナ製剤標準化学療法を比較して、無増悪生存期間、全生存期間、奏効率などで評価する臨床試験です。登録予定数は、300人。フェーズは、3相臨床試験。試験デザインは、無作為化非盲検実薬対照試験。比較する対象は試験群：ペムブロリズマブ対照群：ペメトレキセド+カルボプラチン（+ペメトレキセド；オプション）対照群：ペメトレキセド+シスプラチン（+ペメトレキセド；オプション）対照群：ゲムシタビン+シスプラチン対照群：ゲムシタビン+カルボプラチン対照群：パクリタキセル+カルボプラチン（+ペメトレキセド；オプション）無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、安全性などで評価します。

疾患解説：非小細胞がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肺がんに罹患した人は、約11万5000人です。男性は、50代くらいから増加し始め、70歳前後をピークに、その後は減少します。女性は、80代前半までは同様ですが、80代後半に再び増加します。肺がんは、気管支や肺胞の細胞ががん化した悪性腫瘍で、非小細胞肺がんと小細胞肺がんの2つの組織型に分けられます。非小細胞肺がんは、さらに扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんの3つに分類されます。このうち腺がんが肺がん全体の60％を占め、次いで扁平上皮がん、大細胞がんと小細胞肺がんの割合な少なくなります。特に非小細胞肺がんでは特定の遺伝子変異にあわせた治療薬ができたことで、治療法も異なるため、組織型や遺伝子変異を見極めることが必要になっています。

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

対照薬：ペメトレキセド

ペメトレキセドは、細胞分裂に必要な葉酸に構造が類似している葉酸代謝拮抗薬です。葉酸代謝拮抗薬の中でも、3つの酵素を阻害し主要な葉酸代謝酵素経路を阻害することで、がん細胞の増殖を抑え強い抗腫瘍効果を発揮します。

対照薬：カルボプラチン

カルボプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。薬の構造中に白金（プラチナ）があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。カルボプラチンは、シスプラチンの構造を変えることで吐き気や腎臓への障害、神経障害が軽減された第2世代の白金製剤です。

対照薬：シスプラチン

シスプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。薬の構造中に白金（プラチナ）があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。シスプラチンは、第1世代の白金製剤です。

対照薬：ゲムシタビン

ゲムシタビンは、細胞の増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬（ピリミジン拮抗薬）と呼ばれる抗がん剤です。細胞増殖に必要なピリミジン塩基という物質が必要で、DNAが合成されるときピリミジン塩基と似た構造のピリミジン拮抗薬が代わりに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮します。ピリミジン系抗がん剤には、ゲムシタビンのほか、フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シタラビン、カペシタビンなどがあります。ゲムシタビンは、細胞内で代謝され、DNA合成を直接的、間接的に阻害します。

対照薬：パクリタキセル

パクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。パクリタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
非小細胞肺がんと診断され、EGFR 遺伝子野生型およびEML4/ALK遺伝子転座が陰性であるステージ4期の患者で、転移性非小細胞肺がんに対する全身化学療法の治療歴がない患者測定可能病変を1つ以上有する患者 3か月以上の生存が見込まれる患者全身状態（Performance Status：PS）が0～1 の患者適切な臓器機能が保持された患者悪性腫瘍の既往歴がない患者。ただし、皮膚の基底細胞がん、表在性膀胱がん、皮膚の扁平上皮がん、または子宮頸部上皮内がんは除く。また、根本的治療により治療開始から5年間無再発の悪性腫瘍は除くステージ4期と診断された後に、放射線照射を受けていない腫瘍病変から新たに採取したホルマリン固定腫瘍組織検体を提出できる患者 PD-L1高発現が確認された患者妊娠の可能性がある患者は、スクリーニング時に尿または血清妊娠検査を治験薬初回投与前72時間以内に実施し、陰性でなければならない妊娠の可能性がある女性患者および妊娠の可能性があるパートナーがいる男性患者は、スクリーニング時からペムブロリズマブの最終投与後120日まで、および治験実施計画書に規定された化学療法の最終投与後180日まで、適切な二重避妊法を使用しなくてはならない年齢：18歳以上性別：両方
対象とならない人
EGFR感受性遺伝子変異型、またはEML4/ALK遺伝子転座陽性の患者他の治験薬または医療機器を用いた臨床試験に参加している、または治験薬初回投与前30日以内に他の臨床試験に参加した患者 PD-L1発現の評価ができない患者治験薬初回投与前3日以内に全身性のステロイド療法を受けている患者、または他の免疫抑制剤による治療を受けている患者試験期間中、全身性または局所性の他の抗がん剤治療が必要であることが予測される患者治験薬初回投与前3週間以内に全身性の細胞傷害性化学療法、生物学的療法または大手術を受けた患者、もしくは治験薬初回投与前6か月以内に30Gyを超える放射線療法を受けた患者および7日以内に30Gy以下の緩和放射線療法を受けた患者 PD-1、PD-L1、PD-L2、CD137またはCTLA-4を標的とした抗体薬の治療歴がある患者症候性の中枢神経系への転移または癌性髄膜炎を合併している患者活動性の自己免疫疾患を合併しており、過去2年間全身性のステロイド治療や免疫抑制剤を必要とする疾患がある患者同種組織/臓器の移植歴がある患者経口/静脈内投与のステロイド治療を必要とする間質性肺疾患の既往がある患者治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンを投与したまたは投与する予定の患者全身性の静脈内投与による治療を必要とする活動性の感染症がある患者ヒト免疫不全ウイルスの既往がある患者活動性の結核、B型肝炎またはC型肝炎があることが既に知られている患者治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または物質乱用障害がある患者妊娠中、授乳中またはスクリーニング時からペムブロリズマブの最終投与後120日または化学療法の最終投与後180日までに、本人またはパートナーの妊娠を希望する患者本人または本人の家族（配偶者または子供）が本治験に直接関わりがある治験実施医療機関または治験依頼者のスタッフである患者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称	PD-L1高発現の転移性非小細胞肺癌の未治療患者を対象としたMK-3475とプラチナ製剤併用化学療法を比較する無作為化非盲検第III相試験
試験の概要	本試験はPD-L1高発現でかつIV期の転移性非小細胞肺癌の未治療患者を対象としたMK3475とプラチナ製剤併用標準化学療法を比較した有効性及び安全性を評価する試験である本試験の主要仮説はPD-L1高発現の転移性非小細胞肺癌患者においてプラチナ製剤化学療法よりもMK3475がRECIST1.1による無増悪生存期間を有意に延長させることである
疾患名	非小細胞肺癌
試験薬剤名	MK-3475（or SCH900475）
用法・用量	200mg MK-3475の3週間間隔投与（静脈内投与）<35サイクルまで>
対照薬剤名	ペメトレキセド+カルボプラチン（+ペメトレキセド；オプション）
用法・用量	ペメトレキセド500mg/m2とカルボプラチンAUC5又は6をDay1から3週間間隔で投与（4-6コース）後、オプションでペメトレキセド500mg/m2の3週間間隔投与
対照薬剤名	ペメトレキセド+シスプラチン（+ペメトレキセド；オプション）
用法・用量	ペメトレキセド500mg/m2とシスプラチン75mg/m2をDay1から3週間間隔で投与（4-6コース）後、オプションでペメトレキセド500mg/m2 の3週間間隔投与
対照薬剤名	ゲムシタビン+シスプラチン
用法・用量	ゲムシタビン1250mg/m2をDay1、8とシスプラチン75mg/m2をDay1から3週間間隔で投与（4-6コース）
対照薬剤名	ゲムシタビン+カルボプラチン
用法・用量	ゲムシタビン1250mg/m2をDay1、8とカルボプラチンAUC 5又は6をDay1から3週間間隔で投与（4-6コース）
対照薬剤名	パクリタキセル+カルボプラチン（+ペメトレキセド；オプション）
用法・用量	パクリタキセル200mg/m2とカルボプラチンAUC5又は6をDay1から3週間間隔で投与（4-6コース）後、オプションでペメトレキセド500mg/m2の3週間間隔投与
試験のフェーズ	フェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザイン	無作為化非盲検実薬対照試験
目標症例数	300
適格基準	組織学的又は細胞学的に非小細胞肺癌と診断され、EGFR遺伝子野生型及びEML4/ALK遺伝子転座が陰性であるIV期の患者で、転移性非小細胞肺癌に対する全身化学療法の治療歴がない患中央画像判定機関によるRECIST 1.1の評価に基づき、測定可能病変を1つ以上有する患者 3ヵ月以上の生存が見込まれる患者 ECOG PS が0又は1の患者適切な臓器機能が保持された患者悪性腫瘍の既往歴がない患者。ただし、皮膚の基底細胞癌、表在性膀胱癌、皮膚の扁平上皮癌、又は子宮頸部上皮内癌は除く。また、根本的治療により治療開始から5年間無再発の悪性腫瘍は除く IV期と診断された後に、放射線照射を受けていない腫瘍病変から新たに採取したホルマリン固定腫瘍組織検体を提出できる患者中央判定機関でIHC 法によってPD-L1高発現が確認された患者妊娠の可能性がある患者は、スクリーニング時に尿又は血清妊娠検査を治験薬初回投与前72時間以内に実施し、陰性でなければならない妊娠の可能性がある女性患者及び妊娠の可能性があるパートナーがいる男性患者は、スクリーニング時からMK-3475の最終投与後120日まで、及び治験実施計画書に規定された化学療法の最終投与後180日まで、適切な二重避妊法を使用しなくてはならない年齢：18歳以上性別：両方
除外基準	EGFR感受性遺伝子変異型、又はEML4/ALK遺伝子転座陽性の患者他の治験薬又は医療機器を用いた臨床試験に参加している、又は治験薬初回投与前30日以内に他の臨床試験に参加した患者中央判定機関により、腫瘍組織検体でPD-L1発現の評価ができない患者治験薬初回投与前3日以内に全身性のステロイド療法を受けている患者、又は他の免疫抑制剤による治療を受けている患者試験期間中、全身性又は局所性の他の抗がん剤治療が必要であることが予測される患者治験薬初回投与前3週間以内に全身性の細胞傷害性化学療法、生物学的療法又は大手術を受けた患者、若しくは治験薬初回投与前6ヵ月以内に30Gyを超える放射線療法を受けた患者及び7日以内に30Gy以下の緩和放射線療法を受けた患者 PD-1、PD-L1、PD-L2、CD137又はCTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球抗原4）を標的とした抗体薬の治療歴を有する患者症候性の中枢神経系（CNS）への転移又は癌性髄膜炎を合併している患者活動性の自己免疫疾患を合併しており、過去2年間全身性のステロイド治療や免疫抑制剤を必要とする疾患を有する患者同種組織/臓器の移植歴を有する患者経口/静脈内投与のステロイド治療を必要とする間質性肺疾患の既往を有する患者治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンを投与した又は投与する予定の患者全身性の静脈内投与による治療を必要とする活動性の感染症を有する患者ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既往を有する患者活動性の結核、B型肝炎又はC型肝炎を有することが既に知られている患者治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は物質乱用障害を有する患者妊娠中、授乳中又はスクリーニング時（来院1）からMK-3475の最終投与後120日又は化学療法の最終投与後180日までに、本人又はパートナーの妊娠を希望する患者本人又は本人の家族（配偶者又は子供）が本治験に直接関わりがある治験実施医療機関又は治験依頼者のスタッフである患者
主要な評価項目	無増悪生存期間
主要な評価方法	治験薬投与開始から2年まで、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（RECIST1.1）に基づき中央判定機関が評価した無増悪生存期間を調査する
副次的な評価項目	全生存期間
副次的な評価方法	治験薬投与開始から2年までの患者の生存期間を調査する
副次的な評価項目	奏効率
副次的な評価方法	治験薬投与開始から2年まで、RECIST1.1に基づく奏効率を調査する
予定試験期間	2014年8月1日～2019年9月1日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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