ステージ4のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに対するペムブロリズマブ+化学療法併用の治験

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治験名

KEYNOTE-789

TKI抵抗性EGFR遺伝子変異陽性の転移性非小細胞肺がん患者を対象としたペメトレキセドおよびプラチナ製剤にペムブロリズマブまたはプラセボを併用投与する二重盲検、無作為化、第3相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞非扁平上皮がんに対する治験。ステージ4でEGFR-TKI治療後に進行した患者さんが対象です。ペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン＋シスプラチン併用とプラセボ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン＋シスプラチン併用を比較して、無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、奏功期間、健康状態などで評価する臨床試験です。登録予定数は、480人。フェーズは、3相臨床試験。試験デザインは、無作為化、並行群間、二重盲検試験。比較する対象は試験群：ペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン＋シスプラチン併用対照群：プラセボ＋ペメトレキセド＋カルボプラチン＋シスプラチン併用無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、奏功期間、健康状態などで評価します。

疾患解説：非小細胞肺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肺がんに罹患した人は、約11万5000人です。男性は、50代くらいから増加し始め、70歳前後をピークに、その後は減少します。女性は、80代前半までは同様ですが、80代後半に再び増加します。肺がんは、気管支や肺胞の細胞ががん化した悪性腫瘍で、非小細胞肺がんと小細胞肺がんの2つの組織型に分けられます。非小細胞肺がんは、さらに扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんの3つに分類されます。このうち腺がんが肺がん全体の60％を占め、次いで扁平上皮がん、大細胞がんと小細胞肺がんの割合な少なくなります。特に非小細胞肺がんでは特定の遺伝子変異にあわせた治療薬ができたことで、治療法も異なるため、組織型や遺伝子変異を見極めることが必要になっています。

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬：ペメトレキセド

ペメトレキセドは、細胞分裂に必要な葉酸に構造が類似している葉酸代謝拮抗薬です。葉酸代謝拮抗薬の中でも、3つの酵素を阻害し主要な葉酸代謝酵素経路を阻害することで、がん細胞の増殖を抑え強い抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬：カルボプラチン

カルボプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。薬の構造中に白金（プラチナ）があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。カルボプラチンは、シスプラチンの構造を変えることで吐き気や腎臓への障害、神経障害が軽減された第2世代の白金製剤です。

治験薬：シスプラチン

シスプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。薬の構造中に白金（プラチナ）があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。シスプラチンは、第1世代の白金製剤です。

主な治験参加条件

対象となる人
非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）と診断されステージ4期の患者 EGFR活性化遺伝子変異（すなわちDEL19またはL858R）が確認された患者 EGFR TKI治療後に疾患進行と判定した患者 a) 第一または第二世代のEGFR TKIによる治療歴がある患者では、EGFR T790M遺伝子変異陰性であることを確認する必要がある b) 第一または第二世代のEGFR TKIによる治療歴を有し、T790M獲得変異が確認された患者は、オシメルチニブによる治療が無効になった後で組み入れ可能 c) オシメルチニブの初回治療が無効になった患者は、EGFR T790M遺伝子変異の有無にかかわらず適格測定可能病変がある患者保存腫瘍組織検体または過去に放射線照射を受けていない部位から新たに採取したコア生検または切除生検検体を提出可能な患者 3か月以上の生存がみこめる患者全身状態（performance status：PS）が0または1の患者男性患者は、投与期間中およびペムブロリズマブの最終投与後少なくとも120日間かつ化学療法薬の最終投与後180日までの間、避妊法を使用することに同意しなければならない妊娠しておらず、授乳中ではなく、投与期間中およびペムブロリズマブの最終投与後少なくとも120日間かつ化学療法薬の最終投与後180日まで、避妊法を使用することに同意した女性患者適切な臓器機能がある患者年齢：18歳以上性別：両方
対象とならない人
扁平上皮細胞がんが大部分を占める非小細胞肺がん患者。混合型の場合は、より多くを占める細胞型で分類。小細胞がんの要素が存在する場合は不適格症候性の腹水または胸水がある患者。ただし、治療により、臨床的に安定している患者は適格転移性非小細胞肺がんに対してEGFR TKIを除く全身性の細胞傷害性化学療法または治験薬による治療歴がある患者 1) 術前補助療法／術後補助療法の一環としての化学療法または放射線療法の前治療は、転移性非小細胞肺がんの診断の少なくとも6か月前に完了していれば、許容される 2) 大手術を受けていた場合は、治験薬初回投与前に前治療による毒性または合併症から回復していること 3) 漢方薬などによる治療歴がある場合は、治験薬初回投与の少なくとも4週間前までに投与を中止すること治験薬初回投与前2週間以内に放射線療法を受けた患者。放射線療法に関連したすべての毒性から回復しており、コルチコステロイド投与を必要とせず、放射線性肺臓炎の既往がないこと。中枢神経系以外に対する緩和的放射線療法の場合は、1週間のウォッシュアウト終了後の組入れが許容治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者現在他の治験薬の治験に参加している、または治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性のステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者過去5年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者。注：根治的治療を受けた皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、表在性膀胱がん、上皮内がんの患者は組入れ可能未治療の活動性の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎がある患者ペムブロリズマブまたは治験薬の添加剤に対する重度の過敏症がある患者シスプラチン、カルボプラチンまたはペメトレキセドのあらゆる成分に対する過敏症の既往がある患者過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患／肺臓炎の既往がある患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者 HIV感染の既往がある患者 B型肝炎または活動性のC 型肝炎がある患者活動性の結核の既往がある患者妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院からペムブロリズマブ最終投与後120日かつ化学療法薬最終投与後180日までに妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIやUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。 ※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称	TKI抵抗性EGFR遺伝子変異陽性の転移性非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）患者を対象としたペメトレキセド及びプラチナ製剤にMK-3475又はプラセボを併用投与する二重盲検、無作為化、第III相試験（KEYNOTE-789）
試験の概要	本治験は、TKI抵抗性EGFR遺伝子変異陽性の転移性NSCLC（非扁平上皮癌）患者を対象に、MK-3475+ペメトレキセド+プラチナ製剤と生理食塩水プラセボ+ペメトレキセド+プラチナ製剤を比較し効果と安全性を評価する試験である。対象患者は1) T790M遺伝子変異陰性で、TKI（オシメルチニブを含む）が無効、2) T790M遺伝子変異陽性で、オシメルチニブ治療歴を有する、3) T790M遺伝子変異の有無にかかわらず、オシメルチニブによる初回治療が無効の患者を含むこの試験の主要仮説はペムブロリズマブ+化学療法は生理食塩水プラセボ+化学療法よりも、1) RECIST 1.1に基づき盲検化された中央画像判定機関が評価した無増悪生存期間（PFS）、2) 全生存期間（OS）が優れていることであるペムブロリズマブ+化学療法のPFS又はOSが生理食塩水プラセボ+化学療法より優れていれば、本治験の主要目的は達成したとみなす
疾患名	転移性NSCLC（非扁平上皮癌）
試験薬剤名	MK-3475、ペメトレキセド、カルボプラチン、シスプラチン
用法・用量	ペムブロリズマブ：200mgを各コース1日目に3週間間隔で静脈内投与、・ペメトレキセド：500mg/m2を3週間間隔で静脈内投与、・カルボプラチン：AUC5を3週間間隔（1～4コース）で静脈内投与、・シスプラチン：75mg/m2を3週間間隔（1～4コース）で静脈内投与
対照薬剤名	プラセボ、ペメトレキセド、カルボプラチン、シスプラチン
用法・用量	プラセボ：200mgを各コース1日目に3週間間隔で静脈内投与、・ペメトレキセド：500mg/m2を3週間間隔で静脈内投与、・カルボプラチン：AUC5を3週間間隔（1～4コース）で静脈内投与、・シスプラチン：75mg/m2を3週間間隔（1～4コース）で静脈内投与
試験のフェーズ	フェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザイン	無作為化、並行群間、二重盲検試験、治療
目標症例数	480
適格基準	組織学的又は細胞学的にNSCLC（非扁平上皮癌）と診断され病期がIV期である患者 EGFR活性化遺伝子変異（すなわちDEL19又はL858R）が確認された患者 EGFR TKI治療後にRECIST 1.1に基づき治験担当医師が画像評価で疾患進行と判定した患者 a) 第一又は第二世代のEGFR TKI（例：エルロチニブ／アファチニブ／ゲフィチニブ）による治療歴を有する患者では、EGFR T790M 遺伝子変異陰性であることを確認する必要がある b) 第一又は第二世代のEGFR TKI（例：エルロチニブ／アファチニブ／ゲフィチニブ）による治療歴を有し、T790M獲得変異が確認された患者は、オシメルチニブによる治療が無効になった後で組み入れできる c) オシメルチニブの初回治療が無効になった患者は、EGFR T790M遺伝子変異の有無にかかわらず適格である治験実施医療機関の治験担当医師／放射科医による評価で、RECIST 1.1に基づく測定可能病変を有する患者保存腫瘍組織検体又は過去に放射線照射を受けていない部位から新たに採取したコア生検又は切除生検検体（生検後に抗腫瘍治療を行っていないこと）を提出可能な患者 3ヵ月以上の生存がみこめる患者無作為化前かつ治験薬初回投与前7日以内にECOG performance status が0又は1の患者男性患者は、投与期間中及びMK-3475の最終投与後少なくとも120日間かつ化学療法薬の最終投与後180日までの間、避妊法を使用することに同意しなければならない妊娠しておらず、授乳中ではなく、投与期間中及びMK-3475の最終投与後少なくとも120日間かつ化学療法薬の最終投与後180日まで、避妊法を使用することに同意した女性患者適切な臓器機能を有する患者年齢：18歳以上性別：両方
除外基準	組織学的に扁平上皮細胞癌が大部分を占めるNSCLC患者。混合型の場合は、より多くを占める細胞型で分類する。小細胞癌の要素が存在する場合は不適格である症候性の腹水又は胸水を有する患者。ただし、治療（胸腔穿刺又は穿刺による治療を含む）により、臨床的に安定している患者は適格である症候性の腹水又は胸水を有する患者。ただし、治療（胸腔穿刺又は穿刺による治療を含む）により、臨床的に安定している患者は適格である転移性NSCLCに対してEGFR TKIを除く全身性の細胞傷害性化学療法又は治験薬による治療歴を有する患者 1) 術前補助療法／術後補助療法の一環としての化学療法又は放射線療法の前治療は、転移性NSCLCの診断の少なくとも6ヵ月前に完了していれば、許容される 2) 大手術を受けていた場合は、治験薬初回投与前に前治療による毒性又は合併症から回復していること 3) 漢方薬等による治療歴を有する場合は、治験薬初回投与の少なくとも4週間前までに投与を中止すること治験薬初回投与前2週間以内に放射線療法を受けた患者。放射線療法に関連したすべての毒性から回復しており、コルチコステロイド投与を必要とせず、放射線性肺臓炎の既往がないこと。中枢神経系（CNS）以外に対する緩和的放射線療法（放射線療法の期間が2週間以下）の場合は、1週間のウォッシュアウト終了後の組入れが許容される治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者現在他の治験薬の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性のステロイド療法（プレドニゾロン換算で10mg／日超）や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者過去5年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者。注：根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内がん（例：上皮内乳癌及び子宮頸部上皮内癌）の患者は組入れ可能である未治療の活動性のCNSへの転移又は癌性髄膜炎を有する患者 MK-3475又は治験薬の添加剤に対する重度（Grade3以上）の過敏症を有する患者シスプラチン、カルボプラチン又はペメトレキセドのあらゆる成分に対する過敏症の既往を有する患者過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者 HIV感染の既往を有する患者 B型肝炎又は活動性のC型肝炎を有する患者活動性の結核の既往を有する患者。（結核菌、Bacillus tuberculosis）妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院からMK-3475最終投与後120日かつ化学療法薬最終投与後180日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
主要な評価項目	固形がんの治療効果判定のためのガイドライン1.1（RECIST 1.1）に基づき評価された、無増悪生存期間（PFS）。約32か月まで
主要な評価方法	PFSを評価する PFSは、無作為化から最初に記録された疾患進行（PD）又は原因を問わない死亡のうちいずれか早い方の時点までの期間とする。PFSは盲検化された中央画像判定機関（BICR）がRECIST1.1を用いて評価する。RECIST 1.1に基づく疾患進行はベースラインの標的病変における径和の増加（最小の径和と比較して、20%以上かつ5mm以上の増加）と定義される。注意：1つ以上の新病変の出現はPDとされる
主要な評価項目	全生存期間（OS）。約59か月まで
主要な評価方法	OSを評価する OSは、無作為化から原因を問わない死亡が確認された時点までの期間として定義される。解析時点で死亡が確認されていない患者は、最終連絡が確認された日で打ち切りとする
副次的な評価項目	奏効率（ORR）。約32か月まで
副次的な評価方法	ORRを評価する ORRは、RECIST 1.1に基づき評価された完全奏効（CR：すべての標的病変の消失）又は部分奏効（PR：標的病変の径和の少なくとも30％の減少）に達した患者の割合として定義される
副次的な評価項目	奏効期間（DOR）。約32か月まで
副次的な評価方法	DORを評価する DORは、RECIST 1.1に基づきBICRが奏効を最初に確認した日から、PD又は原因を問わない死亡のうちいずれか早い方までの期間と定義する
副次的な評価項目	EORTC QLQ-C30の全般的健康状態（第29項目）及びQOL尺度（第30項目）のベースラインから12週後及び27週後の変化
副次的な評価方法	EORTC QLQ-C30の全般的健康状態を評価する EORTC QLQ-C30は30の項目からなるがん患者特有のQOL評価法である
副次的な評価項目	真の悪化までの時間（TTD）はEORTCにおける咳嗽、胸痛、又は呼吸困難について評価する
副次的な評価方法	TTDは、以下の複合評価項目について、ベースラインから2回目の10ポイント以上の悪化を確認した際に、最初に10ポイント以上の悪化を確認した時点とする。咳嗽［EORTCQLQ- Lung Cancer Module 13(LC13) 第1項目］、胸痛（EORTC QLQ-LC13 第10項目）、又は呼吸困難（EORTCQLQ-LC30 第8項目）。個々に4ポイント尺度で評価され（1=全くない；4=非常に多い）、低いスコアの方が評価がよい
予定試験期間	2018年7月1日～2023年5月1日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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