ハイリスクくすぶり型多発性骨髄腫に対するダラツムマブの治験

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治験名

ハイリスクのくすぶり型多発性骨髄腫患者を対象にダラツムマブの皮下投与と積極的経過観察を比較検討する第3相ランダム化多施設共同試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

ハイリスクのくすぶり型多発性骨髄腫に対する治験。診断から5年以内で測定可能病変がある患者さんが対象です。
ダラツムマブを皮下投与と積極的経過観察を比べ、無増悪生存期間が延長するかを評価する臨床試験です。
登録予定数は32人。
試験デザインは、ランダム化。
フェーズは、第3相臨床試験。
比較する対象は
試験群：ダラツムマブを皮下投与
対照群：積極的経過観察
で主要評価項目は無増悪生存期間、副次的な評価項目は、全奏効率などで評価します。

疾患解説：くすぶり型多発性骨髄腫

国立がん研究センターのがん統計によると、2014年に多発性骨髄腫と診断された人は、男性3488人女性3075人、合計6563人です。高齢者に多い病気なので、高齢者が増えている日本では増加しています。かつては人口10万人当たり3人ほどでしたが、現在は10万人あたり5人以上と増加傾向にあります。
多発性骨髄腫は抗体を作る形質細胞ががん化する病気で、高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変などの症状が起きる病気です。赤血球、血小板、白血球など血液を構成する細胞のうちの白血球の1つであるB細胞から分化して作られる形質細胞ががん化することで起こります。
形質細胞ががん化してできた骨髄腫細胞は、骨髄内で異常に増殖するため、正常な造血機能が抑えられてしまいます。そのため、赤血球が不足すると貧血が起き、白血球が不足すると感染症、血小板の不足は出血するなどのさまざまな症状が起きます。
新規薬剤の登場により、多発性骨髄腫は長期間にわたって病気をコントロールすることが可能になっています。
くすぶり型多発性骨髄腫は、血中や尿中に骨髄腫細胞からつくられるMたんぱくや骨髄腫細胞が増えている状態でも、一般的な多発性骨髄腫にみられる症状や臓器障害がないため、一般的には経過観察となります。しかし、骨髄腫細胞が60％以上に増えている場合は、多発性骨髄腫に移行するリスクが高いため、治療を行う必要があると考えられています。

治験薬：ダラツムマブ

ダラツムマブは、骨髄腫細胞のほとんどに発現しているCD38という抗原を標的としたモノクローナル抗体です。
ダラツムマブが、CD38抗原と結合することで抗原抗体反応という反応が起こります。抗原抗体反応は、元もとヒトがもっている免疫機能で、抗原抗体反応が起こると免疫機能が活性化し、抗原という目印があるがん細胞を免疫細胞が攻撃することで抗腫瘍効果を発揮します。

主な治験参加条件

対象となる人
くすぶり型多発性骨髄腫と診断されてから5年以内で測定可能病変がある。測定可能病変は血清Mタンパク10g/L以上又は尿Mタンパク200mg以上/24時間またはinvolved血清FLC100mg以上/Lかつ血清FLC比異常により定義クローナルなBMPC10%以上、さらに以下の1つ以上のリスク因子を満たす血清Mタンパク30g以上/L IgA SMM uninvolved免疫グロブリンの2種類以上の低下を示す免疫不全（免疫不全の判定にはIgA、IgM、およびIgGのみを考慮すること。IgDおよびIgEは本評価では考慮しない）血清involved:uninvolvedFLC比8以上100未満クローナルなBMPCが50%超かつ60%未満で、測定可能病変がある全身状態（performance status：PS）スコアが0または1 妊娠の可能性がある女性は、異性との性交を継続的に絶つか、極めて有効な避妊法を用いるかのいずれかを遵守しなければならない妊娠の可能性がある女性は、ランダム化前14日以内のスクリーニング時に行った血清または尿妊娠検査で陰性でなければならない女性は、治験中およびダラツムマブの最終投与後3月間、卵子や卵母細胞を生殖補助の目的で提供しないことに同意しなければならない年齢：20歳以上性別：両方
対象とならない人
治療を必要とする多発性骨髄腫。これは以下により定義される骨病変（低線量全身コンピュータ断層撮影、電子放射断層撮影-コンピュータ断層撮影またはCTで、1か所以上の溶骨性病変がある）。スクリーニング画像および過去の画像で良性・外傷性の骨病変がある被験者は組み入れ可能となる可能性がある。スクリーニング時の画像で認められ、かつ過去の画像でも認められる既存の良性・外傷性の骨病変（例えば、過去の骨折）の詳細（診断、部位、期間）はCRFへ記録する高カルシウム血症、多発性骨髄腫以外の疾患に起因する臨床的に安定な高カルシウム血症の被験者は、メディカルモニターが症例ごとに審査した後に組入れ可能となる可能性がある腎機能不全。クレアチニン・クリアランス測定値またはMDRDを用いた推定値<40mL/分、または血清クレアチニン>177μmol/Lにより判断することが望ましい。多発性骨髄腫以外の疾患に起因する臨床的に安定な腎機能障害の被験者は、メディカルモニターが症例ごとに審査した後に組入れ可能となる可能性がある貧血。ヘモグロビン<10g/dLもしくは基準値下限を>2g/dL下回る、またはその両方により定義。輸血または赤血球増殖因子による治療は認められない。多発性骨髄腫以外の疾患に起因する臨床的に安定な貧血の被験者は、メディカルモニターが症例ごとに審査した後に組入れ可能となる可能性があるクローナルなBMPCの割合60%以上血清FLC比100以上 MRIにより径5mm以上の限局性病変を2か所以上確認以下への曝露ダラツムマブに対する曝露歴または他の抗CD38治療に対する曝露歴くすぶる型多発性骨髄腫または多発性骨髄腫の承認薬または治験薬への曝露歴。骨粗鬆症に用いられるビスホスホネート製剤およびデノスマブの安定した標準投与は許容されるあらゆる適応症に対する、サイクル1Day1前4週間または半減期の5倍のいずれか長い方以内の、治験薬または侵襲性の治験機器の使用ランダム化時におけるプレドニゾン換算10mg/日を超える用量のコルチコステロイドの継続投与、またはランダム化前1年以内に4週間の間にプレドニゾン換算280mgを超える累積量を投与されているダラツムマブ以外のモノクローナル抗体薬、免疫調節薬の継続投与、または試験の手順や結果に影響をおよぼす可能性のあるその他の治療ランダム化日前3年間以内の悪性腫瘍（くすぶり型多発性骨髄腫以外）の治療歴（ただし、治癒していると考えられ3年以内の再発リスクが極めて低い皮膚の扁平上皮および基底細胞がん、子宮頸部もしくは乳房の上皮内がん、またはその他の非浸潤性病変を除く）治験の手順や結果に影響を及ぼす可能性がある内科的または精神科的病態または疾患を合併する被験者、または治験責任医師が本治験への参加は不適切であると判断した被験者コルチコステロイド、モノクローナル抗体、ヒアルロニダーゼ、もしくはその他のヒトタンパク質またはそれらの添加物11にアレルギーもしくは過敏症がある、または忍容性がないことが確認されている、あるいは哺乳類由来製品に対する感受性が確認されている

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※ここに掲載した情報は、jRCT　臨床研究等提出・公開システムに登録された情報を元にし、がんプラスが独自に記事としてまとめ、提供しています。
※QLife「がん治験情報サービス」でご案内している治験とは異なります。

試験概要詳細

試験の名称	ハイリスクのくすぶり型多発性骨髄腫患者を対象にダラツムマブの皮下投与と積極的経過観察を比較検討する第3相ランダム化多施設共同試験
試験の概要	ハイリスクのくすぶり型多発性骨髄腫の被験者において、ダラツムマブ皮下投与が積極的経過観察に比べ無増悪生存期間を延長させるか否かを判断すること
疾患名	くすぶり型多発性骨髄腫
試験薬剤名	ダラツムマブ
用法・用量	ダラツムマブ投与群の被験者には、ダラツムマブSC（ダラツムマブ1800mg＋rHuPH20[2000U/mL]）をサイクル1及び2には週1回(Days1、8、15、22)、サイクル3～6には2週に1回(Days1and15)、それ以降最長39サイクル、若しくは36カ月経過、疾患進行、許容できない毒性、同意撤回又は治験終了のいずれか早い時点まで4週に1回(Day1)投与する。1サイクルは28日とする
対照薬剤名
用法・用量
試験のフェーズ	フェーズ３（第３相臨床試験）
試験のデザイン	ランダム化
目標症例数	32
適格基準	ランダム化時点でSMM（IMWG基準に従う）が診断されてから5年以内であり、測定可能病変を有する。測定可能病変は血清Mタンパク10g/L以上又は尿Mタンパク200mg以上/24時間又はinvolved血清FLC100mg以上/Lかつ血清FLC比異常により定義されるクローナルなBMPC10%以上、さらに以下の1つ以上のリスク因子を満たす： a.血清Mタンパク30g以上/L b.IgASMM c.uninvolved免疫グロブリンの2種類以上の低下を示す免疫不全（免疫不全の判定にはIgA、IgM、及びIgGのみを考慮すること。IgD及びIgEは本評価では考慮しない。） d.血清involved:uninvolved FLC比8以上100未満 e.クローナルなBMPCが50%超かつ60%未満で、測定可能病変を有する ECOG performance statusスコアが0又は1 妊娠の可能性がある女性は、異性との性交を継続的に絶つか、極めて有効な避妊法を用いるかのいずれかを遵守しなければならない妊娠の可能性がある女性は、ランダム化前14日以内のスクリーニング時に行った血清又は尿妊娠検査で陰性でなければならない女性は、治験中及びダラツムマブの最終投与後3カ月間、卵子や卵母細胞を生殖補助の目的で提供しないことに同意しなければならない
除外基準	治療を必要とする多発性骨髄腫。これは以下により定義される a.骨病変［低線量全身コンピュータ断層撮影（LDCT）、電子放射断層撮影-コンピュータ断層撮影（PET-CT）又はCTで、1カ所以上の溶骨性病変を認める］。スクリーニング画像及び過去の画像で良性・外傷性の骨病変が認められる被験者は組み入れ可能となる可能性がある。スクリーニング時の画像で認められ、かつ過去の画像でも認められる既存の良性・外傷性の骨病変（例えば、過去の骨折）の詳細（診断、部位、期間）はCRFへ記録する b.高カルシウム血症［血清中カルシウムがULNに比べ>0.25mmol/L（>1mg/dL）、又は>2.75mmol/L（>11mg/dL）］多発性骨髄腫以外の疾患（例えば、副甲状腺機能亢進症）に起因する臨床的に安定な高カルシウム血症の被験者は、メディカルモニターが症例ごとに審査した後に組入れ可能となる可能性がある c.腎機能不全。クレアチニン・クリアランス測定値又はMDRD（別紙2）を用いた推定値<40mL/分、又は血清クレアチニン>177μmol/Lにより判断することが望ましい。多発性骨髄腫以外の疾患（例えば、糸球体腎炎）に起因する臨床的に安定な腎機能障害の被験者は、メディカルモニターが症例ごとに審査した後に組入れ可能となる可能性がある d.貧血。ヘモグロビン<10g/dL若しくは基準値下限を>2g/dL下回る、又はその両方により定義。輸血又は赤血球増殖因子による治療は認められない。多発性骨髄腫以外の疾患（例えば、サラセミア、ビタミンB12欠乏症、鉄欠乏症）に起因する臨床的に安定な貧血の被験者は、メディカルモニターが症例ごとに審査した後に組入れ可能となる可能性がある e.クローナルなBMPCの割合60%以上 f.血清FLC比（involved:uninvolved）100以上（involved FLCは100mg/L以上でなければならない） g.MRIにより径5mm以上の限局性病変を2カ所以上確認以下への曝露 a.ダラツムマブに対する曝露歴又は他の抗CD38治療に対する曝露歴 b.SMM又はMMの承認薬又は治験薬への曝露歴（通常の化学療法、IMiD又はPIを含むがこれらに限定されない）。骨粗鬆症に用いられるビスホスホネート製剤及びデノスマブの安定した標準投与は許容される c.あらゆる適応症に対する、サイクル1Day1前4週間又は半減期の5倍のいずれか長い方以内の、治験薬（治験ワクチンを含む）又は侵襲性の治験機器の使用 d.ランダム化時におけるprednisone換算10mg/日を超える用量のコルチコステロイドの継続投与、又はランダム化前1年以内に4週間の間にprednisone換算280mgを超える累積量を投与されている e.ダラツムマブ以外のモノクローナル抗体薬（例えば、インフリキシマブ、リツキシマブ）、免疫調節薬（例えば、アバタセプト、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン）の継続投与、又は試験の手順や結果に影響を及ぼす可能性のあるその他の治療ランダム化日前3年間以内の悪性腫瘍（SMM以外）の治療(化学療法、手術等)歴（ただし、治癒していると考えられ3年以内の再発リスクが極めて低い皮膚の扁平上皮及び基底細胞癌、子宮頸部若しくは乳房の上皮内癌、又はその他の非浸潤性病変を除く）治験の手順や結果に影響を及ぼす可能性がある内科的又は精神科的病態又は疾患（例えば、活動性の全身性疾患（自己抗体の存在を含む）、コントロール不良の糖尿病）を合併する被験者、又は治験責任医師が本治験への参加は不適切であると判断した被験者コルチコステロイド、モノクローナル抗体、ヒアルロニダーゼ、若しくはその他のヒトタンパク質又はそれらの添加物（ダラツムマブの治験薬概要書を参照）11にアレルギー若しくは過敏症を呈する、又は忍容性がないことが確認されている、あるいは哺乳類由来製品に対する感受性が確認されている。（乳製品に対するアレルギーを含む）
主要な評価項目	無増悪生存期間（PFS）
主要な評価方法	割付日から、IMWGの診断基準で定義されるMMへの進行が初めて記録された日又は死亡日のいずれか早い方まで
副次的な評価項目	生化学的又は診断的（SLiM-CRAB）進行までの期間
副次的な評価方法	生化学的又は診断的（SLiMCRAB）進行のいずれか早い方までの期間として定義される
副次的な評価項目	全奏効率（ORR）
副次的な評価方法	IMWGの治療効果判定規準でPR以上を達成した被験者の割合として定義される
副次的な評価項目	Complete response（CR）率
副次的な評価方法	IMWGの治療効果判定規準でCR（以上）を達成した被験者の割合として定義される
副次的な評価項目	MMに対する初回治療までの期間
副次的な評価方法	割付日からMMに対する初回治療開始日までの期間と定義される
副次的な評価項目	MMに対する初回治療に関する無増悪生存期間（PFS2）
副次的な評価方法	割付日から、MMに対する初回治療に関してprogressive disease（PD）が記録された日又は死亡日のいずれか早い方までの期間と定義される
副次的な評価項目	全生存期間（OS）
副次的な評価方法	割付日から死亡日までの期間
副次的な評価項目	予後不良のMMの発現割合
副次的な評価方法	国際病期分類基準のIII期（β2-ミクログロブリン及びアルブミンに基づく）及び有害な細胞遺伝学的特性を含む
副次的な評価項目	血清中ダラツムマブPK濃度
副次的な評価方法	Cycles1、3:Day1投与前、Day4投与後;Cycles5、7、12、24:Day1投与前;end of thetreatment(EOT:ダラツムマブ最終投与日から28日後);及びダラツムマブ最終投与日から8週後
副次的な評価項目	最低濃度（Cmin）
副次的な評価方法	Cycles1、3:Day1投与前、Day4投与後;Cycles5、7、12、24:Day1投与前;end of thetreatment(EOT:ダラツムマブ最終投与日から28日後);及びダラツムマブ最終投与日から8週後
副次的な評価項目	最高濃度（Cmax）
副次的な評価方法	Cycles1、3:Day1投与前、Day4投与後;Cycles5、7、12、24:Day1投与前;end of thetreatment(EOT:ダラツムマブ最終投与日から28日後);及びダラツムマブ最終投与日から8週後
副次的な評価項目	抗ダラツムマブ抗体の発現割合
副次的な評価方法	Cycles1、3、5、7、12、24:Day1投与前;end of treatment(ダラツムマブ最終投与日から28日後)、及びダラツムマブ最終投与日から8週後
副次的な評価項目	抗rHuPH20抗体の発現割合
副次的な評価方法	Cycles1、3、5、7、12、24:Day1投与前;end of treatment(ダラツムマブ最終投与日から28日後)、及びダラツムマブ最終投与日から8週後
副次的な評価項目	欧州がん研究・治療機構（EORTC）生活の質・質問票（QLQ）-C30の全般的健康状態及び心理機能尺度のベースラインからの変化
副次的な評価方法	Baseline、Weeks12、24、60、その後は投与期／積極的経過観察期終了まで毎年実施（疾患評価と同時に実施）
副次的な評価項目	EORTC QLQ-MY20のfuture perspective scale、European Quality of Life Five Dimensions Questionnaire（EQ-5D-5L）のベースラインからの変化
副次的な評価方法	Baseline、Weeks12、24、60、その後は投与期／積極的経過観察期終了まで毎年実施（疾患評価と同時に実施）
副次的な評価項目	European Quality of Life Five Dimensions Questionnaire（EQ-5D-5L）のベースラインからの変化
副次的な評価方法	Baseline、Weeks12、24、60、その後は投与期／積極的経過観察期終了まで毎年実施（疾患評価と同時に実施）
副次的な評価項目	奏効期間
副次的な評価方法	最初の奏効が確認された日から、疾患進行又は死亡日までの期間として定義される
副次的な評価項目	奏効までの期間
副次的な評価方法	割付日から、最初の奏効が確認された日までの期間と定義される
予定試験期間

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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