再発・難治性の多発性骨髄腫に対するダラツムマブ皮下と静脈投与剤を比較した治験

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治験名

再発または難治性の多発性骨髄腫患者を対象にダラツムマブの皮下投与と静脈内投与を比較検討する第3相ランダム化多施設共同試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

再発・難治性の多発性骨髄腫に対する治験。1レジメン以上の前治療に対し、部分奏功以上が得られている患者さんが対象です。ダラツムマブを皮下投与と静脈内投与を比べ、全奏効率で評価する臨床試験です。登録予定数は480人。試験デザインは、ランダム化、非盲検。フェーズは、第3相臨床試験。比較する対象は試験群：ダラツムマブを皮下投与対照群：ダラツムマブを静脈投与で主要評価項目は全奏効率、副次的な評価項目は、無増悪生存期間などで評価します。

疾患解説：多発性骨髄腫

国立がん研究センターのがん統計によると、2014年に多発性骨髄腫と診断された人は、男性3488人女性3075人、合計6563人です。高齢者に多い病気なので、高齢者が増えている日本では増加しています。かつては人口10万人当たり3人ほどでしたが、現在は10万人あたり5人以上と増加傾向にあります。多発性骨髄腫は抗体を作る形質細胞ががん化する病気で、高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変などの症状が起きる病気です。赤血球、血小板、白血球など血液を構成する細胞のうちの白血球の1つであるB細胞から分化して作られる形質細胞ががん化することで起こります。形質細胞ががん化してできた骨髄腫細胞は、骨髄内で異常に増殖するため、正常な造血機能が抑えられてしまいます。そのため、赤血球が不足すると貧血が起き、白血球が不足すると感染症、血小板の不足は出血するなどのさまざまな症状が起きます。新規薬剤の登場により、多発性骨髄腫は長期間にわたって病気をコントロールすることが可能になっています。

治験薬：ダラツムマブ

ダラツムマブは、骨髄腫細胞のほとんどに発現しているCD38という抗原を標的としたモノクローナル抗体です。ダラツムマブが、CD38抗原と結合することで抗原抗体反応という反応が起こります。抗原抗体反応は、元もとヒトがもっている免疫機能で、抗原抗体反応が起こると免疫機能が活性化し、抗原という目印があるがん細胞を免疫細胞が攻撃することで抗腫瘍効果を発揮します。

主な治験参加条件

対象となる人
1レジメン以上の前治療に対し、奏効のエビデンスが得られている治療期間中、PIの投与およびIMiDを含む3ライン以上の前治療を、順番を問わず受けている（最初の2サイクル／2か月以内に、重症アレルギー反応のためにこれらの投与を中止した患者を除く）。1ラインの治療とは、1種または複数の薬剤から構成されることもあり、また導入療法、造血幹細胞移植及び維持療法を含むこともある。放射線療法、ビスホスホネート製剤または1回の短期間コルチコステロイド治療（デキサメタゾン40mg/日の4日間投与に相当する治療以下）は、前治療のラインとは判断しない。または、PIおよびIMiDの両方に難治性であること。2種類以上のPIが投与された患者の場合、その疾患は直近のPIによる治療に難治性である必要がある。同様に、2種類以上のIMiDが投与された患者の場合、その疾患は直近のIMiDによる治療に難治性である必要がある国際骨髄腫作業部会の診断基準に従い多発性骨髄腫が診断されているスクリーニング時に、以下のいずれかで定義される測定可能病変が認められる：血清Mタンパク濃度1.0g/dL以上又は尿中Mタンパクが200mg/24時間以上血清または尿中に測定可能病変がない軽鎖型多発性骨髄腫：血清免疫グロブリンFLCが10mg/dL以上、かつ血清免疫グロブリンκ/λFLC比の異常全身状態（Performance Status：PS）スコアが0、1または2 妊娠の可能性がある女性はランダム化前14日以内のスクリーニング時に、尿または血清妊娠検査で陰性であること年齢：20歳以上性別：両方
対象とならない人
ダラツムマブの投与または他の抗CD38治療の治療歴があるランダム化日前、2週間または薬物の薬物動態学的半減期の5倍の期間のいずれか長い方の期間、抗骨髄腫治療を受けている。唯一の例外は、投与前の短期のコルチコステロイドの緊急使用［デキサメタゾン40mg/日に相当する治療を最長4日間］ランダム化日前12週間以内に自家造血幹細胞移植を受けている、または同種造血幹細胞移植を受けている本治験中、疾患の進行前に幹細胞移植を受ける予定がある多発性骨髄腫以外の悪性腫瘍の既往がある（悪性腫瘍のすべての治療が同意の2年以上前に完了し、かつ悪性腫瘍を示すエビデンスが認められない場合は除く。もしくは皮膚の扁平上皮及び基底細胞がん、または子宮頸部または乳房の上皮内がん、もしくは、既に治癒して3年以内の再発リスクが極めて低いと治験担当医師と治験依頼者のメディカルモニターが一致して判断したその他の非浸潤性病変を除く）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIやUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。 ※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称	再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象にダラツムマブの皮下投与と静脈内投与を比較検討する第3相ランダム化多施設共同試験
試験の概要	ダラツムマブと組換えヒトヒアルロニダーゼPH20の皮下投与配合剤（Dara-SC）が、ダラツムマブ静脈内投与製剤（Dara-IV）に対して、全奏効率（ORR）に関して非劣性であることを示す、及びDara-SCがDara-IVに対して、最高トラフ濃度（Ctrough）に関して非劣性であることを示す
疾患名	多発性骨髄腫
試験薬剤名	ダラツムマブSC
用法・用量	各治療サイクルは28日間とする。治験薬は、サイクル1及び2には週1回投与、サイクル3～6には隔週投与、その後は4週間ごとに投与する。すべての投与は外来で行う。Dara-SC群には固定用量のDara-SC1、800mgを皮下投与する
対照薬剤名	ダラツムマブIV
用法・用量	各治療サイクルは28日間とする。治験薬は、サイクル1及び2には週1回投与、サイクル3～6には隔週投与、その後は4週間ごとに投与する。すべての投与は外来で行う。Dara-IV群には、体重に基づく用量であるDara-IV16mg/kgを静脈内持続投与する
試験のフェーズ	フェーズ３（第３相臨床試験）
試験のデザイン	ランダム化、非盲検
目標症例数	480
適格基準	1レジメン以上の前治療に対し、奏効のエビデンスが得られている（IMWG規準に従った医師の奏効判定でPR以上）治療期間中、PI（2サイクル又は2カ月間以上の投与）及びIMiD（2サイクル又は2カ月間以上の投与）を含む3ライン以上の前治療を、順番を問わず受けている（最初の2サイクル／2カ月以内に、重症アレルギー反応のためにこれらの投与を中止した患者を除く）。1ラインの治療とは、1種又は複数の薬剤から構成されることもあり、また導入療法、造血幹細胞移植及び維持療法を含むこともある。放射線療法、ビスホスホネート製剤又は1回の短期間コルチコステロイド治療（デキサメタゾン40mg/日の4日間投与に相当する治療以下）は、前治療のラインとは判断しない。又は、PI及びIMiDの両方に難治性であること。2種類以上のPIが投与された患者の場合、その疾患は直近のPIによる治療に難治性である必要がある。同様に、2種類以上のIMiDが投与された患者の場合、その疾患は直近のIMiDによる治療に難治性である必要がある国際骨髄腫作業部会（IMWG）の診断基準に従い多発性骨髄腫が診断されているスクリーニング時に、以下のいずれかで定義される測定可能病変が認められる：血清Mタンパク濃度1.0g/dL以上又は尿中Mタンパクが200mg/24時間以上血清又は尿中に測定可能病変がない軽鎖型多発性骨髄腫：血清免疫グロブリンFLCが10mg/dL以上、かつ血清免疫グロブリンκ/λFLC比の異常 ECOG Performance Statusスコアが0、1又は2 妊娠の可能性がある女性はランダム化前14日以内のスクリーニング時に、尿又は血清妊娠検査で陰性であること年齢：20歳以上性別：両方
除外基準	ダラツムマブの投与又は他の抗CD38治療の治療歴を有するランダム化日前、2週間又は薬物の薬物動態学的半減期の5倍の期間のいずれか長い方の期間、抗骨髄腫治療を受けている。唯一の例外は、投与前の短期のコルチコステロイドの緊急使用［デキサメタゾン40mg/日に相当する治療を最長4日間］であるランダム化日前12週間以内に自家造血幹細胞移植を受けている、又は同種造血幹細胞移植を受けている（時期は問わない）本治験中、疾患の進行前に幹細胞移植を受ける予定がある（これらの患者は移植前の疾病負荷低下のために組み入れるべきではない）多発性骨髄腫以外の悪性腫瘍の既往がある（悪性腫瘍のすべての治療が同意の2年以上前に完了し、かつ悪性腫瘍を示すエビデンスが認められない場合は除く。若しくは皮膚の扁平上皮及び基底細胞癌、又は子宮頸部又は乳房の上皮内癌、若しくは、既に治癒して3年以内の再発リスクが極めて低いと治験担当医師と治験依頼者のメディカルモニターが一致して判断したその他の非浸潤性病変を除く）
主要な評価項目	全奏効率（ORR）
主要な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）治験中又は治験治療終了後に国際骨髄腫作業部会（IMWG）の効果
主要な評価項目	IMWG基準（PR）
主要な評価方法	血清Mタンパクが50%以上減少し、なおかつ24時間尿中Mタンパク量が90%以上減少するか、200mg/24時間未満まで減少血清と尿中Mタンパクが測定可能でない場合には、Mタンパク規準の代わりにinvolved/uninvolved FLC比が50%以上減少している必要がある血清と尿中Mタンパクが測定可能病変でなく、なおかつ、血清遊離軽鎖値も測定可能でない場合には、Mタンパク規準の代わりに骨髄中PCが50%以上減少していることを必要とする（ただし治療前の骨髄中PCが30%以上の場合のみ）上記の規準に加えて、ベースライン時に軟部形質細胞腫が存在した場合には、測定可能病変の長径と短径の積和が50%以上減少していることも必要条件とする
主要な評価項目	最高トラフ濃度（サイクル3Day1の投与前）
主要な評価方法	サイクル3(各サイクルは28日)Day1の投与前の血清中ダラツムマブ濃度と定義される
副次的な評価項目	インフュージョン・リアクション（IRR）の発現割合
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）インフージョン・リアクションが発現した被験者の割合
副次的な評価項目	無増悪生存期間（PFS）
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）及びランダム化後約18カ月(およそ3年)の時点ランダム化日から疾患進行(PD)日又は死亡（全死因を含む）のいずれか早い方までの期間と定義される IMWG基準（PFS）最小値に比して、下記のいずれかが25%以上の増加血清Mタンパク値（ただし絶対値にして0.5g/dL以上であること）血清Mタンパク値（ただし絶対値にして200mg/24時間以上であること）血清若しくは尿中Mタンパクが測定可能でない場合はinvolved FLCとuninvolved FLCの差（ただし絶対値で10mg/dL超の増加であること）血清若しくは尿中Mタンパクが測定可能病変でなく、かつFLC濃度が測定可能病変でない場合は骨髄中PC%（ただし絶対値で10%以上の増加であること）骨髄中PC%（ただし絶対値で10%超の増加であること）明らかな新規の骨病変出現又は軟部形質細胞腫の出現、又は既存の骨病変や軟部形質細胞腫の明らかな増大高カルシウム血症の出現（補正血清カルシウム値>11.5mg/dLで、純粋に骨髄腫に起因すると判断できる場合
副次的な評価項目	Very good partial response（VGPR）以上の奏効率
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）及びランダム化後約18カ月(およそ3年)の時点 VGPR以上の奏効率とは、治験期間中又は治験終了後に以下のIMWG基準（VGPR、CR、sCR）を満たした被験者の割合と定義される IMWG基準（VGPR）血清と尿中Mタンパクが免疫固定法では検出されるが、電気泳動では検出されないか、又血清Mタンパクが90%以上減少し、尿中Mタンパクも100mg/24時間未満まで減少 IMWG基準（CR）免疫固定法にて血清と尿中のMタンパクがともに陰性化、なおかつ軟部形質細胞腫の消失、なおかつ骨髄中PCが5%未満 IMWG基準（ｓCR） CR、更にFLC比正常、なおかつ免疫組織化学、免疫蛍光検査、若しくは2～4カラーフローサイトメトリーにてclonalPCを証明しない
副次的な評価項目	Complete response（CR）以上の奏効率
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）及びランダム化後約18カ月(およそ3年)の時点 IMWG基準（CR）免疫固定法にて血清と尿中のMタンパクがともに陰性化、なおかつ軟部形質細胞腫の消失、なおかつ骨髄中PCが5%未満 IMWG基準（ｓCR） CR、更にFLC比正常、なおかつ免疫組織化学、免疫蛍光検査、若しくは2～4カラーフローサイトメトリーにてclonal PCを証明しない
副次的な評価項目	次治療開始までの期間（TNT）
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）及びランダム化後約18カ月(およそ3年)の時点ランダム化日から次の抗悪性腫瘍治療開始までの期間と定義される
副次的な評価項目	全生存期間（OS）
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）及びランダム化後約18カ月(およそ3年)の時点ランダム化日から死亡日までの期間と定義される
副次的な評価項目	治療に対する患者報告満足度
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）及びランダム化後約18カ月(およそ3年)の時点がん治療満足度質問票（改変版）（改変CTSQ）の9項目中7項目の回答の平均値として定義される改変CTSQは、治療満足度に固有の9項目を含めて、IV投与と皮下投与を比較できるようにした。治療満足度のドメインスコアを、7項目に基づき算出する。各項目では、5ポイントの語句評価スケール（1：まったくない5：いつも）を用いて直近のがん治療について質問するスコアは平均値として、0-100のスケールに変換され、より高い得点はより良い健康を意味する
副次的な評価項目	奏効持続期間
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）及びランダム化後約18カ月(およそ3年)の時点最初の奏効が確認された日から、疾患進行又は死亡日までの期間と定義される
副次的な評価項目	奏効までの期間
副次的な評価方法	480症例のランダム化後6カ月（およそ2年）及びランダム化後約18カ月(およそ3年)の時点ランダム化日から、最初の奏効が確認された日までの期間と定義される
予定試験期間	2017年12月11日～2020年9月30日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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