B細胞性非ホジキンリンパ腫に対するJCAR017(CAR-T療法)の治験

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治験名

TRANSFORM

成人の高リスク再発または難治性のアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫の移植適応患者に対するJCAR017の有効性および安全性を標準療法と比較する第3相国際共同ランダム化多施設共同試

治験概要:

再発または難治性のアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫に対する治験。高リスクの成人患者さんが対象です。
JCAR017と標準療法(R-DHAP、R-ICEまたはR-GDP)を比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、12人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、第3相、並行群間、非盲検、ランダム化、多施設共同試験。
試験群:JCAR017
対照群:標準療法(R-DHAP、R-ICEまたはR-GDP)
無イベント生存期間、完全奏効割合、無増悪生存期間、全生存期間、全奏効割合、奏効持続期間などで評価します。

疾患解説:びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

悪性リンパ腫は、ヒトの免疫機能を担う白血球のうちのリンパ球ががん化する血液のがんです(図1)。国立がん研究センターのがん統計によると2014年に悪性リンパ腫に罹患した人は、約28500人です。1985年には10万人あたり5.5人だったのが、2019年には18.7人、2013年には20.2人となり年々増え続けています。女性より男性に多く、発症のピークは70歳代です。
悪性リンパ腫は、大きくホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の2つに大別されますが、細かくは80種類くらいの病型に分類されます(図2)。日本では非ホジキンリンパ腫が約9割を占めています。
非ホジキンリンパ腫では、無治療の場合の予後を予測する臨床分類として、悪性度によって、3つに分類されています。「低悪性度(インドレントリンパ腫)」はがん細胞の増殖速度が遅く年単位で病気が進行するもの、「中悪性度(アグレッシブリンパ腫)」は月単位で進行するもの、「高悪性度(高度アグレッシブリンパ腫)」は増殖速度が速く週単位で進行するものです。どの悪性度に分類されるかは、病型ごとにほぼ定められています。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、悪性リンパ腫の非ホジキンリンパ腫の1つで、悪性度は中悪性度に分類されます。日本人の非ホジキンリンパ腫の中で3割強を占める最も発生頻度の高い病型です。

図1 造血幹細胞と血液の分化

図2 悪性リンパ腫の主な病型と臨床分類

病型臨床分類
悪性リンパ腫非ホジキンリンパ腫成熟B細胞腫瘍慢性リンパ性白血病/ 小リンパ球性リンパ腫
リンパ形質細胞性リンパ腫
脾辺緑帯リンパ腫
粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)
節性辺縁帯リンパ腫
濾胞性リンパ腫
マントル細胞リンパ腫低から中
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
バーキットリンパ腫/白血病
成熟T細胞/NK細胞腫瘍T細胞大型顆粒リンパ球性白血病
成人T細胞白血病・リンパ腫(くすぶり型、慢性型)
菌状息肉症/セザリー症候群
原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫低から中
末梢性T細胞リンパ腫,非特定型
腸症関連T細胞リンパ腫
未分化大細胞リンパ腫
肝脾T細胞リンパ腫
成人T細胞白血病・リンパ腫(急性型、リンパ腫型)中から高
節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫
急速進行性NK細胞白血病
ホジキンリンパ腫結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫
古典的ホジキンリンパ腫結節性硬化型
混合細胞型
リンパ球豊富型
リンパ球減少型

造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版を参考に作成

治験薬:JCAR017

CAR-T療法は、患者さん自身の血液から採取したT細胞を、がん細胞を攻撃するように遺伝子を導入したあと、患者さんに戻す免疫細胞療法です。JCAR017は、患者さんから採取した血液を細胞加工施設でT細胞だけを分離して、がん細胞を攻撃するように加工され増殖して作られます。がん細胞を攻撃するように、キメラ抗原受容体(CAR)という遺伝子をT細胞に導入するために、人工的に遺伝子操作をしています。
患者さん自身の採取された血液から作られるため、完全テーラーメイドの治療薬です。

対照薬:リツキシマブ

リツキシマブは、CD20抗原と選択的に結合する分子標的薬です。
CD20抗原は、B細胞性リンパ腫の細胞表面に多く発現しており、リツキシマブはこのCD20抗原と結合することでがん細胞を破壊します。
がん細胞の破壊は、マクロファージやNK細胞といった免疫細胞を呼び寄せ結合しているがん細胞を攻撃する抗体依存性細胞障害によるものと、マクロファージによる貪食細胞による捕食促進作用や溶解作用を行う補体を介して攻撃する補体依存性細胞障害活性によるものです。

対照薬:デキサメタゾン

デキサメタゾンは、ステロイド系抗炎症薬の1つです。原因に関係なく炎症反応や免疫反応を抑制するお薬です。

対照薬:シスプラチン

シスプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス(細胞死)を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。
薬の構造中に白金(プラチナ)があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。シスプラチンは、第1世代の白金製剤です。

対照薬:シタラビン

シタラビンは、細胞増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬(ピリミジン拮抗薬)です。
細胞増殖を行うためにはDNAの合成が必要です。DNAは主にアデニン、グアニン、シトシン、ミチン、ウラシルという5つの成分で構成されています。
シタラビンは、このうちシトシンという物質と似た構造をしています。がん細胞が増殖するため、DNA合成を行うとき、シトシンと間違えてシタラビンを取り込むことで、DNA合成が正しく行えず、がん細胞の増殖が阻害されます。

対照薬:イホスファミド

イホスファミドは、DNAに結合しDNAの複製を阻害するアルキル化剤の1つです。
アルキル基という原子が、DNAと結合した状態で細胞分裂や増殖を行うとDNAが破壊され細胞死が起こります。この作用により、抗腫瘍効果を発揮します。

対照薬:カルボプラチン

カルボプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス(細胞死)を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。
薬の構造中に白金(プラチナ)があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。カルボプラチンは、シスプラチンの構造を変えることで吐き気や腎臓への障害、神経障害が軽減された第2世代の白金製剤です。

対照薬:エトポシド

エトポシドは、トポイソメラーゼというDNAの複製に必要な酵素を阻害する抗がん薬です。
細胞が増殖する場合、DNAの複製が必要なため、その複製に必要な酵素を阻害することで、細胞死を誘導します。
がん細胞では、活発な増殖が起こっているため、DNA複製に必要なトポイソメラーゼを阻害することで抗腫瘍効果を発揮します。
トポイソメラーゼにはI型とII型があり、薬剤によってそれぞれ作用する型が分かれます。エトポシドは、トポイソメラーゼII型と結合して、切断されたDNAの再結合を阻害するタイプのお薬です。

対照薬:ゲムシタビン

ゲムシタビンは、細胞の増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬(ピリミジン拮抗薬)と呼ばれる抗がん剤です。
細胞増殖に必要なピリミジン塩基という物質が必要で、DNAが合成されるときピリミジン塩基と似た構造のピリミジン拮抗薬が代わりに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮します。
ピリミジン系抗がん剤には、ゲムシタビンのほか、フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シタラビン、カペシタビンなどがあります。
ゲムシタビンは、細胞内で代謝され、DNA合成を直接的、間接的に阻害します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 全身状態(Performance Status:PS)が1以下の患者
  • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の組織学的検査でMYCとBCL2および/またはBCL6の再構成が確認された高グレードのB細胞性リンパ腫、PMBCL、THRBCLまたはFL3Bと診断された患者
  • 抗CD20抗体およびアントラサイクリン系薬剤を含む初回治療から12か月以内に再発または難治性の患者
  • [18F]フルオロデオキシグルコースPET陽性病変がある患者
  • 臓器機能が保たれている患者
  • 効果の高い避妊法の使用に同意する患者
  • 年齢:18歳~75歳
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 造血幹細胞移植に不適格な患者
  • 自家末梢血幹細胞移植が予定されている患者
  • 原発性皮膚大細胞型B細胞リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫がある患者
  • アグレッシブR/RNHL以外の悪性腫瘍の既往歴のある患者。悪性腫瘍の根治から2年以上経過している患者はこの基準から除外する。また、以下の非浸潤性悪性腫瘍は、根治から2年以上経過していなくてもこの基準から除外
    皮膚基底細胞がん
    皮膚扁平上皮がん
    子宮頚部上皮内がん
    乳管上皮内がん
    偶発的組織学的所見を示した前立腺がんまたは根治可能な前立腺がん
    これ以外で、完全切除され再発リスクの低いステージ1の固形腫瘍
  • 遺伝子治療製品の投与歴のある患者
  • 過去にCD19標的療法を受けた患者
  • 活動性B型肝炎、C型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス感染の既往歴のある、および罹患中の患者
  • 適切な抗生物質投与またはその他の治療によってもコントロールできない、真菌、細菌、ウイルスまたはその他の病原体による全身性感染症のある患者
  • 疫抑制療法を要する活動性自己免疫疾患のある患者
  • ICF署名前6か月以内に以下の心血管系の既往歴・手術歴のある患者
    ニューヨーク心臓協会分類3または4の心不全
    心血管形成術または心臓ステント留置術
    心筋梗塞
    不安定狭心症
    あるいはその他の臨床的に重大な心疾患
  • 臨床的に重大な週数神経系病態の既往歴または現病のある患者
  • 妊娠中または授乳中の女性患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称成人の高リスク再発又は難治性のアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫の移植適応患者に対するJCAR017の有効性及び安全性を標準療法と比較する第3相国際共同ランダム化多施設共同試験(TRANSFORM)
試験の概要本治験は、ランダム化、オープンラベル、並行群間、多施設共同、第3相試験であり、アグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫患者で、初回治療の免疫化学療法に難治性又は再発した患者を対象とし、JCAR017(lisocabtagene maraleucel又はliso-celとも呼称される)の有効性及び安全性を、SOC救援療法に引き続く、HDCT併用HSCTと比較する
疾患名再発又は難治性(R/R)のアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫
試験薬剤名JCAR017
用法・用量リンパ球枯渇化学療法としてフルダラビン(30mg/m^2/日)及びシクロホスファミド(300mg/m^2/日)を3日間静脈内投与する。リンパ球枯渇化学療法の終了2日以上後にJCAR017をCART細胞1×10^8個(CD8陽性CART細胞及びCD4陽性CART細胞含む)の用量で静脈内投与する
対照薬剤名標準療法
用法・用量標準療法(R-DHAP、R-ICEまたはR-GDP)後、大量化学療法併用造血幹細胞移植を実施する
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン第3相、並行群間、非盲検、ランダム化、多施設共同試験
目標症例数12
適格基準
  • 同意説明文書(ICF)への署名時点に18歳以上75歳以下である患者
  • ECOG全身状態スコアが1以下の患者
  • 組織学的検査で確認されたDLBCL NOS(de novo又は低悪性度NHLからの転化)、DLBCLの組織学的検査でMYCとBCL2及び/又はBCL6の再構成が確認された高GradeのB細胞性リンパ腫(DHL/THL)、PMBCL、THRBCL又はFL3Bと診断された患者
  • 抗CD20抗体及びアントラサイクリン系薬剤を含む初回治療から12ヵ月以内に再発または難治性の患者
  • [18F]フルオロデオキシグルコース(FDG)PET陽性病変を有する患者
  • 臓器機能が保たれている患者
  • 効果の高い避妊法の使用に同意する患者
  • 年齢:18歳~75歳
  • 性別:両方
除外基準
  • HSCTに不適格な患者
  • ASCTが予定されている患者
  • 原発性皮膚大細胞型B細胞リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス(EBV)陽性DLBCL(高齢者)又はバーキットリンパ腫を有している患者
  • アグレッシブR/RNHL以外の悪性腫瘍の既往歴のある患者。悪性腫瘍の根治から2年以上経過している患者はこの基準から除外する。また、以下の非浸潤性悪性腫瘍は、根治から2年以上経過していなくてもこの基準から除外する
    皮膚基底細胞癌
    皮膚扁平上皮癌
    子宮頚部上皮内癌
    乳管上皮内癌
    偶発的組織学的所見(腫瘍・リンパ節・転移[TNM]臨床病期分類でT1a又はT1b)を示した前立腺癌又は根治可能な前立腺癌
    この他の完全切除され再発リスクの低いステージ1の固形腫瘍
  • 遺伝子治療製品の投与歴のある患者
  • 過去にCD19標的療法を受けた患者
  • 活動性B型肝炎、C型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往歴のある、及び罹患中の患者
  • 適切な抗生物質投与又はその他の治療によってもコントロールできない、真菌、細菌、ウイルス又はその他の病原体(結核を含む)による全身性感染症のある患者
  • 免疫抑制療法を要する活動性自己免疫疾患のある患者
  • ICF署名前6ヵ月以内に以下の心血管系の既往歴・手術歴のある患者
    ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類III又はIVの心不全
    心血管形成術又は心臓ステント留置術
    心筋梗塞
    不安定狭心症
    あるいはその他の臨床的に重大な心疾患
  • 臨床的に重大なCNS病態の既往歴又は現病のある患者
  • 妊娠中又は授乳中の女性患者
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法無イベント生存期間(EFS)
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
副次的な評価方法完全奏効割合(CRR)
無増悪生存期間(PFS)
全生存期間(OS)
全奏効割合(ORR)
奏効持続期間(DOR)
予定試験期間2019年5月1日~2037年12月31日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより