アグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫に対するチサゲンレクルユーセル(CAR-T療法)の治験

治験の募集状況は、「医薬品情報データベース 臨床試験情報外部リンク」ページでご確認ください。

上記ページにアクセスし、条件欄から「試験の名称」を選択、このページの「試験概要詳細」の「試験の名称」をコピーして、キーワード欄に貼り付け、検索してください。

治験名

BELINDA試験

再発または難治性のアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫の成人患者を対象とするチサゲンレクルユーセルと標準治療を比較する第3相無作為化非盲検試験

治験概要:

再発または難治性のアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫に対する治験。成人の患者さんが対象です。
チサゲンレクルユーセルと標準治療を比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、318人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、無作為化、非盲検、多施設共同、第3相試験。
試験群:チサゲンレクルユーセル
対照群:標準治療
無イベント生存期間、全生存期間、全奏効率、奏効期間、患者報告アウトカム、免疫原性などで評価します。

疾患解説:非ホジキンリンパ腫

悪性リンパ腫は、ヒトの免疫機能を担う白血球のうちのリンパ球ががん化する血液のがんです(図1)。国立がん研究センターのがん統計によると2014年に悪性リンパ腫に罹患した人は、約28500人です。1985年には10万人あたり5.5人だったのが、2019年には18.7人、2013年には20.2人となり年々増え続けています。女性より男性に多く、発症のピークは70歳代です。
悪性リンパ腫は、大きくホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の2つに大別されますが、細かくは80種類くらいの病型に分類されます(図2)。日本では非ホジキンリンパ腫が約9割を占めています。
非ホジキンリンパ腫では、無治療の場合の予後を予測する臨床分類として、悪性度によって、3つに分類されています。「低悪性度(インドレントリンパ腫)」はがん細胞の増殖速度が遅く年単位で病気が進行するもの、「中悪性度(アグレッシブリンパ腫)」は月単位で進行するもの、「高悪性度(高度アグレッシブリンパ腫)」は増殖速度が速く週単位で進行するものです。どの悪性度に分類されるかは、病型ごとにほぼ定められています。

図1 造血幹細胞と血液の分化

図2 悪性リンパ腫の主な病型と臨床分類

病型臨床分類
悪性リンパ腫非ホジキンリンパ腫成熟B細胞腫瘍慢性リンパ性白血病/ 小リンパ球性リンパ腫
リンパ形質細胞性リンパ腫
脾辺緑帯リンパ腫
粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)
節性辺縁帯リンパ腫
濾胞性リンパ腫
マントル細胞リンパ腫低から中
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
バーキットリンパ腫/白血病
成熟T細胞/NK細胞腫瘍T細胞大型顆粒リンパ球性白血病
成人T細胞白血病・リンパ腫(くすぶり型、慢性型)
菌状息肉症/セザリー症候群
原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫低から中
末梢性T細胞リンパ腫,非特定型
腸症関連T細胞リンパ腫
未分化大細胞リンパ腫
肝脾T細胞リンパ腫
成人T細胞白血病・リンパ腫(急性型、リンパ腫型)中から高
節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型
血管免疫芽球性T細胞リンパ腫
急速進行性NK細胞白血病
ホジキンリンパ腫結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫
古典的ホジキンリンパ腫結節性硬化型
混合細胞型
リンパ球豊富型
リンパ球減少型

造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版を参考に作成

治験薬:チサゲンレクルユーセル

CAR-T療法は、患者さん自身の血液から採取したT細胞を、がん細胞を攻撃するように遺伝子を導入したあと、患者さんに戻す免疫細胞療法です。チサゲンレクルユーセルは、患者さんから採取した血液を細胞加工施設でT細胞だけを分離して、がん細胞を攻撃するように加工され増殖して作られます。がん細胞を攻撃するように、キメラ抗原受容体(CAR)という遺伝子をT細胞に導入するために、人工的に遺伝子操作をしています。
患者さん自身の採取された血液から作られるため、完全テーラーメイドの治療薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 一次治療後にアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫が再発または進行した状態にあることが組織学的に確定していること。アグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫は、これまで以下の組織型により定義されている
    びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特定型
    グレード3Bの濾胞性リンパ腫
    原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫
    T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫
    慢性炎症関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
    血管内大細胞型B細胞リンパ腫
    ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫
    びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うB細胞リンパ腫・分類不能型
    MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度B細胞リンパ腫
    高悪性度B細胞リンパ腫・非特異型
    HHV8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・非特異型
    濾胞性リンパ腫から形質転換したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫
    辺縁帯リンパ腫から形質転換したびまん性大細胞型B細胞リンパ腫
    びまん性大細胞型B細胞リンパ腫・下肢型
  • リツキシマブおよびアントラサイクリン系薬剤を含む免疫化学療法による一次治療の最終投与から365日以内に再発または進行したか、難治性と判定されていること
  • 自家造血幹細胞移植に適格と考えられる患者
    注:移植の意思があることおよび大量化学療法レジメンの種類を登録時に記録する
  • 測定可能病変があること
    リンパ節病変の長径が15mmを超えている
    節外病変が長径と短径の両方で10mmを超えている
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0または1
  • 十分な臓器機能を維持していること
    以下に定義する腎機能
    血清クレアチニンが正常値上限の1.5倍以下、または推算糸球体濾過量≧60mL/min/1.73m2
    以下に定義する肝機能
    アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが正常値上限の5倍以下
    総ビリルビンが正常値上限の1.5倍以下。ただし、ジルベール症候群の患者は、総ビリルビンが正常値上限の3.0倍以下かつ直接ビリルビンが正常値上限の1.5倍以下であれば登録可とする
    以下に定義する造血機能
    好中球絶対数(ANC)>1000/mm3
    リンパ球絶対数(ALC)>300/mm3
    CD3陽性T細胞絶対数>150/mm3
    血小板数≧50、000/mm3
    ヘモグロビン>8.0g/dL
    以下に定義する十分な肺機能
    呼吸困難がないか、あっても軽度である
    パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度が室内気で90%超
    1秒量が50%以上または一酸化炭素肺拡散能が予測値の50%以上
  • 非動員白血球アフェレーシス産物がチサゲンレクルユーセルの製造用に利用可能でなければならない
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 抗CD19療法、T細胞療法、または何らかの遺伝子治療製品による治療歴がある
  • 無作為化前にリンパ腫を標的とする何らかの抗がん療法による二次治療を受けている。病勢をコントロールするためのステロイドの単独投与は許容される
  • 治験対象疾患による活動性の中枢神経系浸潤がある患者は除外する。ただし、中枢神経系浸潤が効果的に治療され、局所治療の実施時期が無作為化前の4週間を超える場合を除く
  • 同種造血幹細胞移植の治療歴
  • コントロール不良で急性の生命を脅かす感染
  • 以下に示す心血管系の異常のいずれか
    スクリーニング前6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈バイパス移植術、または脳卒中
    スクリーニング時の心エコー、磁気共鳴血管画像、またはMUGAによる左室駆出率45%未満
    過去12か月以内のニューヨーク心臓協会機能分類クラス3または4
    臨床的に重要な不整脈、完全左脚ブロック、高度房室ブロック。ペースメーカー植え込みにより十分にコントロールされている場合を除く
    スクリーニング時の安静時QTcFが450msec(男性)または460msec(女性)以上、もしくはQTcFが測定不能
    補正されていない低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の既往、臨床的に重要/症候性の徐脈の既往などのトルサードドポアントの危険因子があるか、または以下のいずれかに該当する
    QT延長症候群があるか、原因不明の突然死または先天性QT延長症候群の家族歴がある
    Known Risk of Torsades de Pointes」とされている薬剤を併用しており、中止することができず、別の安全な薬剤に切り替えることもできない
  • 活動性神経系自己免疫疾患または炎症性疾患および活動性の脳血管障害

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称再発又は難治性のアグレッシブB 細胞性非ホジキンリンパ腫の成人患者を対象とするtisagenlecleucel と標準治療を比較する第III 相無作為化非盲検試験(BELINDA 試験)
試験の概要リツキシマブ及びアントラサイクリン系薬剤を含む免疫化学療法による一次治療が不成功に終わったアグレッシブB細胞性NHLの成人患者を対象として、tisagenlecleucelの有効性、安全性、及び忍容性を標準治療と比較する無作為化、非盲検、多施設共同第III相試験である
疾患名一次治療後にアグレッシブB細胞性NHLが再発又は進行した状態にあることが組織学的に確定している以下のアグレッシブB細胞性NHL
DLBCL・非特定型
グレード3BのFL
原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)
T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(T/HRBCL)
慢性炎症関連DLBCL
血管内大細胞型B細胞リンパ腫
ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫
DLBCLと古典的ホジキンリンパ腫[HL]の中間的特徴を伴うB細胞リンパ腫・分類不能型
MYC及びBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度B細胞リンパ腫
高悪性度B細胞リンパ腫・非特異型
HHV8陽性DLBCL・非特異型
濾胞性リンパ腫から形質転換したDLBCL
辺縁帯リンパ腫から形質転換したDLBCL
DLBCL・下肢型
試験薬剤名チサゲンレクルユーセル
用法・用量単回静脈内輸注
対照薬剤名標準治療
用法・用量プラチナベースの免疫化学療法を受け、奏効が得られた被験者は続いて大量化学療法と自家造血幹細胞移植を受ける
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン無作為化、非盲検、多施設共同、第III相試験
目標症例数318
適格基準
  • 一次治療後にアグレッシブB細胞性NHLが再発又は進行した状態にあることが組織学的に確定していること。アグレッシブB細胞性NHLは、これまで以下の組織型により定義されている(Swerdlow et al 2016)
    びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)・非特定型
    グレード3Bの濾胞性リンパ腫(FL)
    原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)
    T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(T/HRBCL)
    慢性炎症関連DLBCL
    血管内大細胞型B細胞リンパ腫
    ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫
    DLBCLと古典的ホジキンリンパ腫(HL)の中間的特徴を伴うB細胞リンパ腫・分類不能型
    MYC及びBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度B細胞リンパ腫
    高悪性度B細胞リンパ腫・非特異型
    HHV8陽性DLBCL・非特異型
    濾胞性リンパ腫から形質転換したDLBCL
    辺縁帯リンパ腫から形質転換したDLBCL
    DLBCL・下肢型
  • リツキシマブ及びアントラサイクリン系薬剤を含む免疫化学療法による一次治療の最終投与から365日以内に再発又は進行したか、難治性(CR又はPRを達成していない)と判定されていること
  • 治験責任(分担)医師の判定に基づき自家造血幹細胞移植に適格と考えられる患者。注:移植の意思があること及び大量化学療法レジメンの種類を登録時に記録する
  • 測定可能病変を有すること
    リンパ節病変の長径が15mmを超えている(短径の長さは問わない)、かつ/又は
    節外病変(リンパ節又はリンパ節塊以外、肝臓と脾臓を含む)が長径と短径の両方で10mmを超えている
  • ECOG PSが0又は1
  • 十分な臓器機能を維持していること
    以下に定義する腎機能
    血清クレアチニンが正常値上限(ULN)の1.5倍以下、又は推算糸球体濾過量(eGFR)≧60mL/min/1.73m2
    以下に定義する肝機能
    アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)がULNの5倍以下
    総ビリルビンがULNの1.5倍以下。ただし、ジルベール症候群の患者は、総ビリルビンがULNの3.0倍以下かつ直接ビリルビンがULNの1.5倍以下であれば登録可とする
    以下に定義する造血機能(輸血の有無は問わない)
    好中球絶対数(ANC)>1000/mm3
    リンパ球絶対数(ALC)>300/mm3
    CD3陽性T細胞絶対数>150/mm3
    血小板数≧50、000/mm3
    ヘモグロビン>8.0g/dL
    以下に定義する十分な肺機能
    呼吸困難がないか、あっても軽度である(グレード1以下)
    パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度が室内気で90%超
    1秒量(FEV1)が50%以上又は一酸化炭素肺拡散能(DLCO)が予測値の50%以上
  • 非動員白血球アフェレーシス産物がtisagenlecleucelの製造用に利用可能でなければならない
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 抗CD19療法、T細胞療法、又は何らかの遺伝子治療製品による治療歴がある
  • 無作為化前にリンパ腫を標的とする何らかの抗がん療法による二次治療を受けている。病勢をコントロールするためのステロイドの単独投与は許容される
  • 治験対象疾患による活動性の中枢神経系(CNS)浸潤を有する患者は除外する。ただし、CNS浸潤が効果的に治療され(すなわち無症状であり)、局所治療の実施時期が無作為化前の4週間を超える場合を除く
  • 同種造血幹細胞移植の治療歴
  • コントロール不良で急性の生命を脅かす感染
  • 以下に示す心血管系の異常のいずれか
    スクリーニング前6ヵ月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈バイパス移植術(CABG)、又は脳卒中
    スクリーニング時の心エコー、磁気共鳴血管画像(MRA)、又はMUGAによる左室駆出率(LVEF)45%未満
    過去12ヵ月以内のニューヨーク心臓協会(NYHA)機能分類ClassIII又はIV(Chavey et al 2001)
    臨床的に重要な不整脈(心室性頻脈など)、完全左脚ブロック、高度房室ブロック(二束ブロック、Mobitz2型、及び第三度房室ブロックなど)。ペースメーカー植え込みにより十分にコントロールされている場合を除く
    スクリーニング時の安静時QTcFが450msec(男性)又は460msec(女性)以上、若しくはQTcFが測定不能
    補正されていない低カリウム血症又は低マグネシウム血症、心不全の既往、臨床的に重要/症候性の徐脈の既往などのトルサードドポアント(TdP)の危険因子を有するか、又は以下のいずれかに該当する
    QT延長症候群を有するか、原因不明の突然死又は先天性QT延長症候群の家族歴がある
    www.qtdrugs.orgで「Known Risk of Torsades de Pointes」とされている薬剤を併用しており、中止することができず、別の安全な薬剤に切り替えることもできない
  • 活動性神経系自己免疫疾患又は炎症性疾患(例:ギラン・バレー症候群[GBS]、筋萎縮性側索硬化症[ALS])及び活動性の脳血管障害(例:脳浮腫、可逆性後白質脳症症候群[PRES])
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法無イベント生存期間(EFS):
無作為化の日から12週目(±1週間)の評価以降に進行又は安定(Lugano基準に基づき盲検下の独立評価委員会が判定する)若しくは任意の時点での死亡が最初に確認された日までの期間と定義する
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
探索性/exploratory
薬物動態/pharmacokinetics
その他/other
副次的な評価方法治験責任(分担)医師の判定によるEFS、全生存期間(OS)、全奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)、健康関連の生活の質の患者報告アウトカム、バイオマーカー、細胞動態、免疫原性、安全性及び忍容性など
予定試験期間2018年10月31日~2025年10月3日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより