B細胞性非ホジキンリンパ腫に対するコパンリシブ併用療法の治験

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治験名

CHRONOS-3

再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたコパンリシブ（リツキシマブ併用）の有効性および安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第3相臨床試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

再発性の低悪性度非ホジキンリンパ腫の治験。リツキシマブを含む1ライン以上の治療歴があるCD20 陽性の非ホジキンリンパ腫患者さんが対象です。
コパンリシブ＋リツキサン併用療法とプラセボ＋リツキサンを比較することで、無増悪生存期間の延長に関し、安全性と忍容性も評価する第3相試験です。
登録予定数は450人。
試験デザインは、並行群間、盲検化、無作為化、安全性/有効性。
フェーズは、フェーズ3（第3相臨床試験）。
比較する対象は
治験群：コパンリシブ＋リツキサン併用療法
対照群：プラセボ＋リツキサン
で主要評価項目は、無増悪生存期間、副次的な評価項目は、客観的腫瘍縮小効果率、奏効期間、完全奏効、無増悪期間、全生存期間などで評価します。

疾患解説：非ホジキンリンパ腫

悪性リンパ腫は、ヒトの免疫機能を担う白血球のうちのリンパ球ががん化する血液のがんです（図1）。国立がん研究センターのがん統計によると2014年に悪性リンパ腫に罹患した人は、約28500人です。1985年には10万人あたり5.5人だったのが、2019年には18.7人、2013年には20.2人となり年々増え続けています。女性より男性に多く、発症のピークは70歳代です。悪性リンパ腫は、大きくホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の2つに大別されますが、細かくは80種類くらいの病型に分類されます（図2）。日本では非ホジキンリンパ腫が約9割を占めています。非ホジキンリンパ腫では、無治療の場合の予後を予測する臨床分類として、悪性度によって、3つに分類されています。「低悪性度（インドレントリンパ腫）」はがん細胞の増殖速度が遅く年単位で病気が進行するもの、「中悪性度（アグレッシブリンパ腫）」は月単位で進行するもの、「高悪性度（高度アグレッシブリンパ腫）」は増殖速度が速く週単位で進行するものです。どの悪性度に分類されるかは、病型ごとにほぼ定められています。

図2　悪性リンパ腫の主な病型と臨床分類

						病型	臨床分類
悪性リンパ腫	→	非ホジキンリンパ腫	→	成熟B細胞腫瘍	→	慢性リンパ性白血病/ 小リンパ球性リンパ腫	低
					→	リンパ形質細胞性リンパ腫	低
					→	脾辺緑帯リンパ腫	低
					→	粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫（MALTリンパ腫）	低
					→	節性辺縁帯リンパ腫	低
					→	濾胞性リンパ腫	低
					→	マントル細胞リンパ腫	低から中
					→	びまん性大細胞型B細胞リンパ腫	中
					→	バーキットリンパ腫/白血病	高

			→	成熟T細胞/NK細胞腫瘍	→	T細胞大型顆粒リンパ球性白血病	低
					→	成人T細胞白血病･リンパ腫（くすぶり型、慢性型）	低
					→	菌状息肉症/セザリー症候群	低
					→	原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫	低から中
					→	末梢性T細胞リンパ腫，非特定型	中
					→	腸症関連T細胞リンパ腫	中
					→	未分化大細胞リンパ腫	中
					→	肝脾T細胞リンパ腫	中
					→	成人T細胞白血病･リンパ腫（急性型、リンパ腫型）	中から高
					→	節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型	中
					→	血管免疫芽球性T細胞リンパ腫	中
					→	急速進行性NK細胞白血病	高

	→	ホジキンリンパ腫	→	結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫

			→	古典的ホジキンリンパ腫	→	結節性硬化型
					→	混合細胞型
					→	リンパ球豊富型
					→	リンパ球減少型

造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版を参考に作成

治験薬：コパンリシブ

コパンリシブは、PI3Kを阻害する分子標的薬です。
PI3Kは、細胞外からのシグナルを細胞内に伝える主な経路に関わる酵素です。PI3K経路は、細胞の生存促進、細胞増殖、細胞の大きさの制御、細胞運動、代謝などに関与しており、さまざまな刺激により活性化します。
主にB細胞性腫瘍で発現しているPI3K-αとPI3K-δを阻害することで、抗腫瘍効果を発揮します。

対照薬：リツキシマブ

リツキシマブは、CD20抗原と選択的に結合する分子標的薬です。
CD20抗原は、B細胞性リンパ腫の細胞表面に多く発現しており、リツキシマブはこのCD20抗原と結合することでがん細胞を破壊します。
がん細胞の破壊は、マクロファージやNK細胞といった免疫細胞を呼び寄せ結合しているがん細胞を攻撃する抗体依存性細胞障害によるものと、マクロファージによる貪食細胞による捕食促進作用や溶解作用を行う補体を介して攻撃する補体依存性細胞障害活性によるものです。

主な治験参加条件

対象となる人
CD20陽性の低悪性度非ホジキンリンパ腫で濾胞性リンパ腫グレード1、2または3a リンパ球絶対数5×109/L未満の小リンパ球性リンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫／ワンデンストレーム型マクログロブリン血症辺縁帯リンパ腫（脾臓、節性、または節外性）リツキシマブを含む 1ライン以上の治療歴のある再発患者（治療歴とは、2か月以上の単剤療法、連続2サイクル以上の多剤化学療法、自家造血細胞移植または放射免疫療法のいずれか1つとする。コパンリシブ以外のPI3K阻害薬での治療歴は、治療抵抗性が認められない場合は許容する。コパンリシブ以外のPI3K阻害薬に忍容性のない場合も適格とする）ワンデンストレーム型マクログロブリン血症以外の患者は、Lugano分類による2次元での測定可能病変（放射線未照射）を少なくとも1つがあるワンデンストレーム型マクログロブリン血症の患者で、ベースラインの画像評価時、2次元での測定可能病変が1つも認められない例では、免疫グロブリンMの最低値が基準値上限の2倍以上である免疫グロブリンMパラプロテインを認め、免疫固定法で陽性の場合を「測定可能病変」と定義し、これに合致するもの 18歳以上の男性または女性患者全身状態（Performance Status：PS）の一般状態が2以下の患者少なくとも3か月間の生存が期待される患者スクリーニング時に、新鮮または保存腫瘍組織を提供可能な患者治験薬投与開始前7日以内に実施した臨床検査結果が、検査基準値を満たす患者左室駆出率：45％以上リツキシマブを含んだ療法の最終サイクル完了後に12か月以上の無治療期間がある患者、または年齢、合併症、前治療による未回復の毒性、化学療法の拒否のいずれかにより、化学療法の適応がないと考えられる患者年齢：18歳以上性別：両方
対象とならない人
グレード3bの濾胞性リンパ腫、形質転換または慢性リンパ性白血病と確定診断された患者リツキシマブを含んだ直近の治療終了（リツキシマブ維持療法を含む）から無増悪進行期間または無治療期間が12か月未満である患者。治験担当医師の判定により、化学療法の適応がないと考えられる患者に対しては、リツキシマブを含んだ直近の治療終了（リツキシマブ維持療法を含む）から無増悪進行期間または無治療期間が6か月未満である場合間質性肺疾患もしくは重度の肺機能障害、またはその両方の既往か合併している患者中枢神経系にリンパ腫病変がある患者スクリーニング時にHbA1cが8.5％を超える患者ヒト免疫不全ウイルスの既感者 B型肝炎またはC型肝炎患者。HBs抗原又はHBc抗体が陽性であった患者は、HBV-DNAが陰性であれば適格とする。この場合には、予防的な抗ウイルス療法を実施する。C型肝炎抗体が陽性であった患者は、HCV-RNAが陰性であれば適格とするイデラシブまたはその他のPI3K阻害薬による前治療への治療抵抗性が確認されている患者コパンリシブによる前治療歴がある患者サイトメガロウイルスに既感染であることが判明している患者（ベースライン時にポリメラーゼ連鎖反応法でサイトメガロウイルス陽性の患者は適格としない）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※ここに掲載した情報は、jRCT　臨床研究等提出・公開システムに登録された情報を元にし、がんプラスが独自に記事としてまとめ、提供しています。
※QLife「がん治験情報サービス」でご案内している治験とは異なります。

試験概要詳細

試験の名称	再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたcopanlisib（リツキシマブ併用）の有効性及び安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第III相臨床試験：CHRONOS-3
試験の概要	本治験の目的は、リツキシマブを含む1ライン以上の治療歴のある再発性低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）患者で、copanlisibをリツキシマブと併用した場合のPFSの延長について、プラセボ（リツキシマブ併用）に対する優越性が認められるかどうかを評価することである。さらに、copanlisibの安全性及び忍容性についても評価する被験者約567例を、盲検下で両投与群、すなわちcopanlisib＋リツキシマブ併用療法群又はプラセボ＋リツキシマブ併用療法群のいずれかに無作為に割付ける Copanlisibは28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。プラセボはcopanlisibと同日に投与するリツキシマブは、最大投与回数を8回として、サイクル1の1、8、15、22日目、サイクル3、5、7、9の1日目に投与する Copanlisib又はプラセボの投与期間は、病勢の進行、忍容できない毒性が認められるまで、又は治験薬投与の中止に関する別の基準に合致するまでとする治験薬投与終了後、被験者は安全性追跡調査期間又は能動的追跡調査期間に移行する有効性は無増悪生存期間（無作為割付けから、病態の進行が確認されるまで又はあらゆる原因による死亡までの期間）で評価する。病勢の進行は、スクリーニング時、及び能動的追跡調査期間においては1年目は8週毎、2年目は12週毎、3年目は24週毎に行う腫瘍の画像評価により確定される安全性解析及び薬物動態解析の目的で血液検体が採取される。保存腫瘍検体及び血液検体がバイオマーカー解析及び中央病理判定の目的で収集される。骨髄は中央病理判定のために、治験実施医療機関で採取される
疾患名	非ホジキンリンパ腫
試験薬剤名	Copanlisib (BAY 80-6946)
用法・用量	提供されるcopanlisibは、6mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤である。バイアル当たりの総充填量は60mgである。凍結乾燥剤を生理食塩水で溶解し、点滴静注用の溶液とする。28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。Copanlisibはリツキシマブの前に投与する
対照薬剤名	プラセボ
用法・用量	提供されるプラセボは、6mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤である。今回開発したプラセボ凍結乾燥剤は、添加剤の組成、並びに溶解及び用量調製の手順がcopanlisibの60mg製剤と等しい。28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。プラセボはリツキシマブの前に投与する
対照薬剤名	リツキシマブ
用法・用量	サイクル1では1週間間隔で1、8、15及び22日目に、サイクル3、5、7及び9では1日目に1回量375mg/m2（体表面積）のリツキシマブを点滴静注する。生理食塩水、発熱性物質除去塩化ナトリウム溶液9mg/ml (0.9%)、又は5%D-グルコース液を含んだ輸液バッグにリツキシマブの1/4mg/mlの濃度で溶解し、点滴静注用の溶液とする
試験のフェーズ	フェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザイン	並行群間、盲検化、無作為化、安全性/有効性
目標症例数	450
適格基準	組織学的にCD20陽性の低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）と確定診断されており、以下の組織型に分類される患者濾胞性リンパ腫Grade 1、2又は3a 診断時及び治験組入れ時にリンパ球絶対数5×109/L未満の小リンパ球性リンパ腫リンパ形質細胞性リンパ腫／Waldenström型マクログロブリン血症（LPL/WM）辺縁帯リンパ腫（脾臓、節性、又は節外性）リツキシマブを含む 1ライン以上の治療歴のある再発患者（完全奏効後の再発又は部分奏効後の進行）。なお、治療歴とは、2ヵ月以上の単剤療法、連続2サイクル以上の多剤化学療法、自家造血細胞移植又は放射免疫療法のいずれか1つとする。Copanlisib以外のPI3K阻害薬での治療歴は、治療抵抗性が認められない場合は許容する。Copanlisib以外のPI3K阻害薬に忍容性のない場合も適格とする WM以外の患者は、Lugano分類による2次元での測定可能病変（放射線未照射）を少なくとも1つ有するものとする WMの患者で、ベースラインの画像評価時、2次元での測定可能病変が1つも認められない例では、免疫グロブリンM（IgM）の最低値が基準値上限（ULN）の2倍以上であるIgMパラプロテインを認め、免疫固定法で陽性の場合を「測定可能病変」と定義し、これに合致するものとする 18歳以上の男性又は女性患者 Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の一般状態が2以下の患者少なくとも3ヵ月間の生存が期待される患者スクリーニング時に、新鮮又は保存腫瘍組織を提供可能な患者治験薬投与開始前7日以内に実施した臨床検査結果が、検査基準値を満たす患者左室駆出率（LVEF）：45％以上リツキシマブを含んだ療法の最終サイクル完了後に12ヵ月以上の無治療期間がある患者、又は年齢、合併症、前治療による未回復の毒性、化学療法の拒否のいずれかにより、化学療法の適応がないと考えられる患者年齢：18歳以上性別：両方
除外基準	組織学的にGrade 3bの濾胞性リンパ腫、形質転換又は慢性リンパ性白血病と確定診断された患者リツキシマブを含んだ直近の治療終了（リツキシマブ維持療法を含む）から無増悪進行期間又は無治療期間が12ヵ月未満である患者。治験担当医師の判定により、化学療法の適応がないと考えられる患者に対しては、リツキシマブを含んだ直近の治療終了（リツキシマブ維持療法を含む）から無増悪進行期間又は無治療期間が6ヵ月未満である場合間質性肺疾患若しくは重度の肺機能障害、又はその両方の既往又は合併している患者中枢神経系にリンパ腫病変を有する患者スクリーニング時にHbA1cが8.5％を超える患者ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に既感染であることが判明している患者 B型肝炎（HBV）又はC型肝炎（HCV）患者。HBs抗原又はHBc抗体が陽性であった患者は、HBV-DNAが陰性であれば適格とする。この場合には、予防的な抗ウイルス療法を実施する。HCV抗体が陽性であった患者は、HCV-RNAが陰性であれば適格とする Idelalisib又はその他のPI3K阻害薬による前治療への治療抵抗性が確認されている患者 Copanlisibによる前治療歴を有する患者サイトメガロウイルス（CMV）に既感染であることが判明している患者（ベースライン時にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法でCMV陽性の患者は適格としない）
主要な評価項目	無増悪生存期間（PFS）
主要な評価方法	59ヵ月
副次的な評価項目	客観的腫瘍縮小効果率奏効期間（DOR）完全奏効無増悪期間（TTP）全生存期間（OS） FLymSI-18質問票（FLymSI = NCCN-FACT Lymphoma Symptom Index）を用いて評価したDRS-Pが3ポイント以上悪化するまでの期間ベースライン時にDRS-Pスコアが30以下の患者におけるFLymSI-18質問票を用いて評価したDRS-Pが3ポイント以上改善するまでの期間を評価する。安全性及び忍容性の評価のための有害事象が発生した被験者数
副次的な評価方法	59ヵ月
予定試験期間	2017年9月～2020年8月

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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