プラチナ製剤感受性の卵巣・卵管がん、原発性腹膜がんに対するニラパリブの治験

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治験名

直近のプラチナ製剤を含む化学療法で完全奏効または部分奏効が得られたプラチナ製剤感受性の再発性上皮性卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がんの日本人患者を対象としてニラパリブの安全性を評価する、第2相、多施設共同、非盲検、単群試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

再発性上皮性卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がんに対する治験。直近のプラチナ製剤を含む化学療法で完全奏効または部分奏効が得られたプラチナ製剤感受性の日本人患者さんが対象です。ニラパリブ300mgカプセルを1サイクル28日として1日目から28日目まで1日1回経口投与し、安全性と有効性で評価する臨床試験です。登録予定数は、19人。フェーズは、2相臨床試験。試験デザインは、多施設共同、非盲検、単群。試験群：ニラパリブ経口投与安全性、無増悪生存期間、全生存期間、全奏効率などで評価します。

疾患解説：卵巣がん、卵管がん

国立がん研究センターのがん統計によると2016年に卵巣がんに罹患した人は、約5000人弱です。40歳くらいから増加し始め、50代前半から60代前半をピークに、その後は高齢になるにつれ減少します。卵巣にできる腫瘍には、良性腫瘍と悪性腫瘍、それに良性と悪性の中間型の境界悪性とがあり、悪性腫瘍が卵巣がんです。術前に行うMRIやCTなどの画像検査による所見や血液検査による腫瘍マーカー測定によって、良性～悪性を推定します。卵巣がんは複数の発生要因が関与されているといわれていますが、そのうち約10％はBRCA1/2遺伝子の変異が関与していることがわかっています。同じ遺伝子変異があると乳がんの発症リスクも高くなり、BRCA1/2遺伝子変異が原因の場合、遺伝性乳がん卵巣がん（HBOC）といいます。

治験薬：ニラパリブ

ニラパリブは、損傷したDNAを修復するPARPと呼ばれる酵素を阻害する分子標的薬です。正常な細胞でDNAに損傷が起こると、PARPが修復します。ニラパリブは、PARPを阻害することでがん細胞のDNA損傷の修復をさせず細胞死を誘導します。

主な治験参加条件

対象となる人
20歳以上の日本人女性患者治験に関連した手順を実施する前に、自由意思で書面による同意を示すことができる患者卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がんと診断された患者高悪性度の漿液性もしくは高悪性度の漿液性組織型が優位を占める、または、生殖細胞系列乳がん遺伝子変異がある患者プラチナ製剤を含む化学療法を2ライン以上完了した患者注：最後のプラチナ製剤を含む化学療法のラインは、最後から2番目のプラチナレジメンのラインに直接引き続いていなくてもよい a. 登録前、最後から2番目のラインのプラチナレジメンに対して、プラチナ製剤感受性を示した患者 b. 登録前、最後のプラチナレジメンで以下の基準に該当する患者： i. プラチナレジメンを4サイクル以上受けた患者 ii. CRまたはPRを達成した患者 iii. 最後のプラチナレジメン後、以下のいずれかを満たす患者 1. CA-125が実施医療機関の基準値上限以下である 2. 最後のプラチナレジメン施行中にCA-125が90%を超える低下を示し、7日間以上その状態が安定している iv. 最後のプラチナレジメン後、本試験への登録時に2cmを超える測定可能病変を有しない患者 c. 最後のプラチナ製剤の最終投与後、本試験への登録まで8週間以内の患者全身状態（performance status：PS）が1以下の患者適切な臓器機能が保たれており、臨床検査値が以下の基準に合致する患者： a. 好中球絶対数：1,500/μL以上 b. 血小板数：100,000/μL以上 c. ヘモグロビン値：9g/dL以上 d. 血清クレアチニン値が基準値上限の1.5倍以下、またはCockcroft-Gault推算式によるクレアチニンクリアランス値が50mL/分以上 e. 総ビリルビン値が基準値上限の1.5倍以下、または直接ビリルビン値が基準値上限以下 f. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ：基準値上限の2.5倍以下、肝転移がある場合は基準値上限の5倍以下治験薬の経口投与が可能な患者妊娠可能な場合、治験薬投与開始前7日以内の血清妊娠反応が陰性の患者以下の条件を満たす女性 a. スクリーニング開始前に1年以上の閉経状態にある b. 避妊手術を受けている c. 妊娠可能な女性は、同意取得時から治験薬最終投与180日後まで1つの非常に効果的な避妊法と1つの有効なバリア法による避妊法を同時に2つ講じることに同意する d. ライフスタイルに合致する場合は、性交渉を完全に避けることに同意する年齢：20歳以上性別：女性
対象とならない人
直近の化学療法の最終2サイクル開始時以降に腹水ドレナージを受けた患者治験薬投与開始前1週間以内に、骨髄の20%を超える範囲に緩和的放射線療法を受けた患者以前の化学療法によるグレード3以上の毒性が持続している患者症候性でコントロール不良の脳転移または軟膜髄膜転移がある患者。コントロール良好と判断されるためには、登録の1か月以上前に中枢神経病変に対し放射線治療や外科治療が実施されていなければならない。中枢神経病変に関連した新規または進行性の臨床徴候がなく、ステロイドは登録の4週間以上前から一定の用法・用量で投与されているか、全く投与されていない状態であること。ベースライン時に脳転移がないことを確定する画像診断は要しない。脊髄圧迫病変がある患者は、当該病変に対する確実な治療を受けかつ28日間にわたり臨床的な安定を示唆する根拠がある場合に、登録可能とする治験薬またはその関連化合物の成分に対して過敏症である患者過去にポリポリメラーゼ阻害剤の投与を受けた患者初回投与前28日以内または治験薬の半減期の5倍のいずれか長い方の期間に、他の何らかの治験薬の投与を受けた患者初回投与前3週間以内に大手術を施行した患者。患者は大手術のあらゆる影響から回復していなければならない登録前24か月以内に、卵巣がん以外の浸潤性悪性腫瘍の診断、検出または治療を受けた患者。ただし、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病の既往歴もしくは現病歴がある場合は、罹患時期に関わらず除外コントロール不良の重篤な疾患、非悪性全身性疾患、またはコントロール不良の活動性感染症により、医学的リスクが高いと考えられる患者治験薬投与開始前4週間以内に輸血を受けた患者治験薬投与開始前4週間以内に生ウイルスおよび細菌ワクチンの投与を受けた患者治験結果に影響を及ぼす、もしくは全治験期間にわたる患者の治験参加の妨げとなる、または患者の治験参加が最善の利益とはならない、何らかの疾患、治療または臨床検査値異常がある患者同意取得時に何らかの不法な薬物の常用者である、または最近薬物もしくはアルコール乱用の既往がある患者妊娠中もしくは授乳中の女性、または予定される治験期間内に妊娠を予定している女性。ただし、授乳中の女性が授乳を中止した場合は、登録可能とする免疫抑制状態にある患者ヒト免疫不全ウイルス陽性が既知の患者 B型肝炎ウイルス表面抗原陽性、または活動性のC型肝炎ウイルスの感染が既知もしくは疑われる患者注：B型肝炎コア抗体またはB型肝炎表面抗体がある患者は登録可能であるが、B型肝炎ウイルスは検出限界未満でなければならない。C型肝炎ウイルス抗体陽性の患者はHCVが検出限界未満でなければならない

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIやUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。 ※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称	直近のプラチナ製剤を含む化学療法で完全奏効又は部分奏効が得られたプラチナ製剤感受性の再発性上皮性卵巣癌、卵管癌又は原発性腹膜癌の日本人患者を対象としてniraparibの安全性を評価する、第2相、多施設共同、非盲検、単群試験
試験の概要	本治験の被験薬はNiraparibであり、プラチナ製剤感受性の再発性上皮性卵巣癌、卵管癌又は原発性腹膜癌の日本人患者を対象に投与される。本治験はNiraparibの安全性及び有効性を評価する本治験の予定被験者数は、約15例である。被験者はNiraparibカプセルを、毎日ほぼ同じ時間に服用する – Niraparib 300mg この多施設共同試験は日本で実施され、全体の治験期間は約28ヵ月である。被験者は治験薬投与期間及び治験薬最終投与後の追跡調査期間に実施医療機関に複数回来院する
疾患名	卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌
試験薬剤名	Niraparib
用法・用量	Niraparib 300mgカプセルを1サイクル28日として1日目から28日目まで1日1回経口投与する
対照薬剤名
用法・用量
試験のフェーズ	フェーズ2（第2相臨床試験）
試験のデザイン	多施設共同、非盲検、単群
目標症例数	19
適格基準	同意取得時に20歳以上の日本人女性患者将来の治療に不利益を被ることなく、いつでも同意を撤回できることを理解したうえで、治験に関連した手順（標準的な医療行為は除く）を実施する前に、自由意思で書面による同意を示すことができる患者組織学的に卵巣癌、卵管癌又は原発性腹膜癌と診断された患者高悪性度（又はGrade 3）の漿液性若しくは高悪性度の漿液性組織型が優位を占める、又は、生殖細胞系列乳癌遺伝子（gBRCA）変異を有することが判明している患者プラチナ製剤を含む化学療法を2ライン以上完了した患者注：最後（直近）のプラチナ製剤を含む化学療法（以下、プラチナレジメン）のラインは、最後から2番目のプラチナレジメンのラインに直接引き続いていなくてもよい。例えば、最後から2番目のプラチナレジメンと最後のプラチナレジメンの間にプラチナ製剤を含まないレジメンの治療を受けていた場合でも、すべての選択基準に合致していれば登録可能とする a. 登録前、最後から2番目のラインのプラチナレジメンに対して、プラチナ製剤感受性を示した患者（プラチナ製剤感受性とは、CR又はPRを達成し、かつプラチナ製剤の最終投与から6ヵ月を超えてから進行（PD）となる場合と定義する。最終投与からPDまでの期間については6～12ヵ月又は12ヵ月超のいずれかを記録し、かつその根拠資料が必要である。） b. 登録前、最後のプラチナレジメンで以下の基準に該当する患者： i. プラチナレジメンを4サイクル以上受けた患者 ii. CR又はPRを達成した患者 iii. 最後のプラチナレジメン後、以下のいずれかを満たす患者 1. CA-125が実施医療機関の基準値上限（ULN）以下である 2. 最後のプラチナレジメン施行中にCA-125が90%を超える低下を示し、7日間以上その状態が安定している（すなわち、15%を超える上昇がみられない） iv. 最後のプラチナレジメン後、本試験への登録時に2cmを超える測定可能病変を有しない患者 c. 最後のプラチナ製剤の最終投与後、本試験への登録まで8週間以内の患者 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance statusが1以下の患者適切な臓器機能が保たれており、臨床検査値が以下の基準に合致する患者： a. 好中球絶対数：1,500/μL以上 b. 血小板数：100,000/μL以上 c. ヘモグロビン値：9g/dL以上 d. 血清クレアチニン値がULNの1.5倍以下、又はCockcroft-Gault推算式によるクレアチニンクリアランス値が50 mL/分以上 e. 総ビリルビン値がULNの1.5倍以下、又は直接ビリルビン値がULN以下 f. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）：ULNの2.5倍以下、肝転移を有する場合はULNの5倍以下治験薬の経口投与が可能な患者妊娠可能な場合、治験薬投与開始前7日以内の血清妊娠反応［ヒト絨毛性ゴナドトロピンβ（β-hCG）］が陰性の患者以下の条件を満たす女性 a. スクリーニング開始前に1年以上の閉経状態にある。又は、避妊手術を受けている。又は、妊娠可能な女性は、同意取得時から治験薬最終投与180日後まで一つの非常に効果的な避妊法と一つの有効なバリア法による避妊法を同時に2つ講じることに同意する。又は、ライフスタイルに合致する（通常の生活習慣で性交渉をしない）場合は、性交渉を完全に避けることに同意する［周期的な禁欲法（例：カレンダー法、排卵法、基礎体温法、排卵後を考慮した避妊法等）、コンドームのみ、抜去法、殺精子剤のみの方法及び授乳性無月経を利用する方法は避妊の方法として適切ではない。女性と男性のコンドームは同時に使用しない。］年齢：20歳以上性別：女性
除外基準	直近の化学療法の最終2サイクル開始時以降に腹水ドレナージを受けた患者治験薬投与開始前1週間以内に、骨髄の20%を超える範囲に緩和的放射線療法を受けた患者以前の化学療法によるGrade 3以上の毒性が持続している患者症候性でコントロール不良の脳転移又は軟膜髄膜転移を有する患者。コントロール良好と判断されるためには、登録の1ヵ月以上前に中枢神経病変に対し放射線治療や外科治療が実施されていなければならない。中枢神経病変に関連した新規又は進行性の臨床徴候がなく、ステロイドは登録の4週間以上前から一定の用法・用量で投与されているか、全く投与されていない状態であること。ベースライン時に脳転移がないことを確定する画像診断は要しない。脊髄圧迫病変を有する患者は、当該病変に対する確実な治療を受けかつ28日間にわたり臨床的な安定を示唆する根拠がある場合に、登録可能とする治験薬又はその関連化合物の成分に対して過敏症である患者過去にポリ（アデノシン二リン酸[ADP]-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤の投与を受けた患者初回投与前28日以内又は治験薬の半減期の5倍のいずれか長い方の期間に、他の何らかの治験薬の投与を受けた患者初回投与前3週間以内に大手術（治験医師の判断による）を施行した患者。患者は大手術のあらゆる影響から回復していなければならない登録前24ヵ月以内に、卵巣癌以外の浸潤性悪性腫瘍の診断、検出又は治療を受けた患者（確実に治療された皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌を除く）。ただし、骨髄異形成症候群（MDS）又は急性骨髄性白血病（AML）の既往歴若しくは現病歴がある場合は、罹患時期に関わらず除外とするコントロール不良の重篤な疾患、非悪性全身性疾患、又はコントロール不良の活動性感染症により、医学的リスクが高いと考えられる患者。例として以下が含まれるが、これらに限定されない：コントロール不良の心室性不整脈、最近（初回投与前90日以内）発現した心筋梗塞、コントロール不良の大発作てんかん性疾患、不安定脊髄圧迫病変、上大静脈症候群、腸閉塞又は他の重篤な胃腸疾患、同意書への署名の妨げとなる何らかの精神障害治験薬投与開始前4週間以内に輸血（血小板又は赤血球）を受けた患者治験薬投与開始前4週間以内に生ウイルス及び細菌ワクチンの投与を受けた患者治験結果に影響を及ぼす、若しくは全治験期間にわたる患者の治験参加の妨げとなる、又は患者の治験参加が最善の利益とはならない、何らかの疾患、治療又は臨床検査値異常［活動性又はコントロール不良の骨髄抑制（貧血、白血球減少、好中球減少又は血小板減少）等］を有する患者同意取得時に何らかの不法な薬物の常用者（娯楽目的での使用を含む）である、又は最近（過去1年以内に）薬物若しくはアルコール乱用の既往がある患者妊娠中若しくは授乳中の女性、又は予定される治験期間内に妊娠を予定している女性。ただし、授乳中の女性が授乳を中止した場合は、登録可能とする免疫抑制状態にある患者（脾臓摘出を受けた患者は許容される）ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性が既知の患者 B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性、又は活動性のC型肝炎ウイルス（HCV）の感染が既知若しくは疑われる患者注：B型肝炎コア抗体（HBcAb）又はB型肝炎表面抗体（HBsAb）を有する患者は登録可能であるが、B型肝炎ウイルス（HBV）は検出限界未満でなければならない。C型肝炎ウイルス抗体（HCVAb）陽性の患者はHCVが検出限界未満でなければならない
主要な評価項目	安全性 / safety
主要な評価方法	治験薬投与開始後30日以内に発現するGrade 3又は4の血小板減少症が認められた被験者の例数評価期間：治験薬投与開始後30日まで（約6～8ヵ月）有害事象の重症度は米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（NCI-CTCAE、第4.03版）に基づき判定する。Grade 1：軽症、Grade 2：中等症、Grade 3：重症または医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない、Grade 4：生命を脅かす、Grade 5：有害事象（AE）による死亡
副次的な評価項目	安全性 / safety
副次的な評価方法	治験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）が認められた被験者の例数評価期間：最終投与30日後まで（約28ヵ月） AEとは、治験に登録された患者又は被験者において、治験期間中に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも当該医薬品の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。TEAEとは治験薬投与開始後に発現した有害事象とする
副次的な評価項目	安全性 / safety
副次的な評価方法	Grade 3以上のTEAEが認められた被験者の例数評価期間：最終投与30日後まで（約28ヵ月）有害事象の重症度はNCI-CTCAE（第4.03版）に基づき判定する。Grade 1：軽症、Grade 2：中等症、Grade 3：重症または医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない、Grade 4：生命を脅かす、Grade 5：AEによる死亡
副次的な評価項目	安全性 / safety
副次的な評価方法	重篤TEAEが認められた被験者の例数評価期間：最終投与30日後まで（約28ヵ月）
副次的な評価項目	安全性 / safety
副次的な評価方法	TEAEにより治験薬の投与中止に至った被験者の例数評価期間：最終投与30日後まで（約28ヵ月）
副次的な評価項目	安全性 / safety
副次的な評価方法	TEAEにより治験薬の投与中断に至った被験者の例数評価期間：最終投与30日後まで（約28ヵ月）
副次的な評価項目	安全性 / safety
副次的な評価方法	TEAEにより治験薬の減量に至った被験者の例数評価期間：最終投与30日後まで（約28ヵ月）
副次的な評価項目	有効性 / efficacy
副次的な評価方法	無増悪生存期間（PFS）評価期間：約28ヵ月 PFSとは、本治験登録日から、治験担当医師による固形がんの治療効果判定基準（RECIST、第1.1版）に基づく進行（PD）、又は臨床的評価に基づく進行とされた日又は何らかの原因で死亡した日のいずれか早い方までの期間と定義する。PD：経過中の最小の径和（ベースライン径和が経過中の最小値である場合、これを最小の径和とする）に比して、標的病変の径和が20%以上増加、かつ絶対値で5 mm以上増加
副次的な評価項目	有効性 / efficacy
副次的な評価方法	全生存期間（OS）評価期間：約28ヵ月本治験登録日から、あらゆる原因による死亡日までの期間
副次的な評価項目	有効性 / efficacy
副次的な評価方法	全奏効率（ORR）評価期間：約28ヵ月 ORRとは、治験担当医師によるRECIST（第1.1 版）に従った評価でCR又はPRを達成した被験者の割合と定義する。CR：すべての標的病変の消失。PR：ベースライン径和に比して、標的病変の径和が30%以上減少
予定試験期間	2018年12月28日～2020年11月3日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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