転移性去勢抵抗性前立腺がんに対するタラゾパリブ+エンザルタミドの治験

治験名

転移性去勢抵抗性前立腺がんを対象とした、タラゾパリブとエンザルタミドの併用療法を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第3相試験

治験概要:

転移性去勢抵抗性前立腺がんに対する治験。小細胞型または印環細胞型ではない患者さんが対象です。
タラゾパリブ+エンザルタミド併用とエンザルタミド+プラセボを比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、872人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、無作為化、二重盲検、並行群間比較。
試験群:タラゾパリブ+エンザルタミド併用
対照群:エンザルタミド+プラセボ
無増悪生存期間、全生存期間、客観的奏効率、奏効期間、患者報告アウトカム、有害事象の発現率、薬物動態などで評価します。

疾患解説:去勢抵抗性前立腺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に前立腺がんと診断された人は74459人です。60代から徐々に増えはじめ、70代後半をピークにその後は減少していきます。男性では、胃がん、大腸がん、肺がんに次いで4番目に多いがんです。
前立腺は尿道のまわりを取り囲みようにある男性特有の臓器で、精液に含まれる前立腺液が作られます。前立腺の細胞が無秩序に増殖することで発生します。前立腺がんのほとんどは進行がゆるやかで、早期発見に有効なPSA検査もあり、治癒の可能性も高いがんです。全国がん(成人病)センター協議会の生存率共同調査によると、前立腺がんの5年生存率は、ステージI~IIIまでは100%、ステージIVでも64.1%となっています。
前立腺がんの多くは早期には自覚症状がありませんが、進行してくると尿がでにくい、排尿回数が増える、さらに進行すると血尿や腰痛などの骨転移による痛みなどが起こることがあります。
前立腺がんは、男性ホルモンの刺激によって増殖する性質があるため、手術やホルモン療法(内分泌療法)で男性ホルモンの分泌を抑え、去勢状態にする治療が行われます。ホルモン療法を続けていくと薬の効果が薄れ、がんが再び勢いをましていきます。こうした状態を去勢抵抗性といいます。転移性去勢抵抗性前立腺がんは、去勢抵抗性でなおかつ転移のある前立腺がんの状態です。去勢抵抗性前立腺がんを対象とした治療薬や、去勢抵抗性前立腺がんの骨転移に対する治療薬が承認されています。

治験薬:タラゾパリブ

タラゾパリブは、損傷したDNAを修復するPARPと呼ばれる酵素を阻害する分子標的薬です。
正常な細胞でDNAに損傷が起こると、PARPが修復します。PARP阻害薬で修復を妨げても、PARP以外のBRCA1とBRCA2という遺伝子が、たんぱく質を生成し損傷したDNAを修復します。しかし、BRCA1/2遺伝子に変異があると、損傷したDNAの修復が行われないため細胞死を誘導します。
タラゾパリブはPARP酵素を阻害するだけでなく、DNA上のPARPを捕捉してDNA損傷の修復を抑制することで、がん細胞のDNA損傷の修復をさせず細胞死を誘導します。

治験薬:エンザルタミド

エンザルタミドは、男性ホルモンのアンドロゲンを阻害するホルモン治療薬です。
前立腺がんは、男性ホルモンのテストステロンが酵素で変換されたジヒドロテストステロンとアンドロゲンが結合し、がん細胞の核に移行してDNAと結合すること増殖します。
エンザルタミドは、アンドロゲンとジヒドロテストステロンの結合を阻害することで、前立腺がんの増殖を抑えます。さらに、アンドロゲンの核内移行を阻害したり、増殖に必要なDNAの転写因子を阻害することで、前立腺がんの増殖を阻害します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 小細胞型または印環細胞型ではない前立腺腺がんと診断された患者
  • 無症候性または軽度の症候性の転移性去勢抵抗性前立腺がん患者
  • DDR遺伝子変異の有無を評価した患者
  • 生殖細胞系列の対照として唾液検体を採取することに同意する患者
  • 外科的または内科的に去勢し、スクリーニング時の血清テストステロンが≦50ng/dLの患者
  • 骨スキャンで骨の転移性病変またはCT/MRIスキャンで軟部組織の転移性病変が確認されている患者
  • 組み入れ時に内科的または外科的に去勢しており、以下の3つの基準のうち1つ以上に該当する疾患進行が認められる患者:
    7日以上の間隔をあけて3回連続で評価したうちの少なくとも2回でPSA値の上昇軟部組織病変の進行
    全身骨スキャンによって新たな転移性骨病変が2つ以上認められるPCWG3によって定義される骨病変の進行
  • ビスホスホネート系薬剤またはデノスマブの投与を受けている場合、それら薬剤の用量が無作為割付け前に少なくとも4週間安定していなければならない
  • 全身状態(Performance Status:PS)が1以下の患者
  • 治験責任医師によって余命が12か月以上と評価された患者
  • 治験薬を飲み込むことができ、治験薬またはその添加物に対する不耐性が認められない患者
  • 治験薬の初回投与から最終投与後4か月まで、パートナーと性交渉を行う場合、コンドームを使用することに同意しなければならない。また、妊娠していない妊娠可能なパートナーの女性と性交渉を行う場合、妊娠可能なパートナーの女性は、治験薬の初回投与から最終投与後4か月まで、さらに効果の高い避妊法を追加で使用することに同意しなければならない
  • 治験薬の初回投与から最終投与後4か月まで、精子提供しないことに同意しなければならない
  • 本治験に関する情報が適切に伝えられたことを示す同意文書に、患者本人による署名および日付が記入されていること
  • 本治験に参加し、予定されている来院、治療計画、臨床検査、およびその他の治験手順に従う意志および能力を有している患者
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:男性
対象とならない人
  • 非転移性去勢抵抗性前立腺がんおよび転移性去勢抵抗性前立腺がんに対して全身抗悪性腫瘍療法歴がある患者
  • 転移を示すエビデンスが大動脈分岐部下のリンパ節腫脹のみの患者
  • 前立腺がんに対するPARP阻害薬、シクロホスファミドまたはミトキサントロンの投与歴がある患者
  • 無作為割付け前6か月以内にプラチナ製剤を含む化学療法歴があるまたは過去のいずれかの時点でプラチナ製剤投与中に疾患進行の既往歴がある患者
  • 無作為割付け前4週以内または他の治験薬の5半減期以内に他の治験薬が投与された患者
  • 無作為割付け前28日以内に原発性前立腺がんまたは転移に伴う疼痛に対してオピオイドが投与された患者。ただし、上記の28日間で前立腺がんに関連する疼痛が報告されていない場合は除く
  • 無作為割付けの前7日間以内に、P-gp阻害薬、CYP2C8の強い誘導薬、CYP3A4の強い誘導薬、CYP3A4の中程度の誘導薬、治療域の狭いCYP3A4、CYP2C9、CYP2C19の基質を現在投与している、あるいは治験中に投与することが予想される患者
  • 無作為割付け前2週以内に大手術を受けた患者
  • 臨床的に重大な心血管疾患がある患者
  • MDRD計算式でeGFRが<30mL/min/1.73m2に該当する重大な腎機能障害
  • スクリーニング時の検査値が以下の臨床検査値異常のいずれかに該当する重大な肝機能障害:
    血清TBiliがULNの1.5倍超
    ASTまたはALTがULNの2.5倍超
    アルブミンが<2.8g/dL
    好中球絶対数が<1500/μL、血小板が<100、000/μLまたはヘモグロビンが<9g/dL
  • 脳転移または活動性軟膜疾患が認められた、または疑われる患者
  • 症候性または切迫性の脊髄圧迫または馬尾症候群がある患者
  • MDSまたはAMLを含む他のがんの既往歴がある患者。ただし、合併症を伴わない非黒色腫皮膚がんまたは治験責任医師および治験依頼者が再発の可能性はほとんどないと判断する対がん米国合同委員会の病期分類0または1のがんの場合は除く
  • 吸収に影響を及ぼす臨床的に重大な胃腸障害があると患者
  • 生殖能力がある男性患者で、治験中および治験薬の最終投与後4か月間、効果の高い避妊法を使用する意思のない患者、あるいは使用することができない患者
  • 本治験の実施に直接関わっている治験実施医療機関のスタッフおよびその親類縁者、治験責任医師から指示を受けている治験実施医療機関のスタッフ、あるいは本治験の実施に直接関わっているファイザー社員およびその親類縁者
  • その他の急性または慢性の医学的あるいは精神的状態や臨床検査値異常があり、治験参加や治験薬投与により危険性が増す可能性や治験結果の解釈に影響を及ぼす可能性がある患者、あるいは治験責任医師が本治験への参加を不適切と判断した患者
  • 痙攣発作または痙攣発作の素因となる可能性があるあらゆる疾患の既往歴がある患者。また、無作為割付け前12か月以内の意識消失または一過性脳虚血発作の既往歴がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称転移性去勢抵抗性前立腺癌を対象とした、TALAZOPARIBとエンザルタミドの併用療法を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第3相試験
試験の概要転移性去勢抵抗性前立腺癌を対象として、talazoparibとエンザルタミドの併用療法およびエンザルタミドの単独療法による画像上の無増悪生存期間を比較する
疾患名転移性去勢抵抗性前立腺癌
試験薬剤名Talazoparib
用法・用量0.5mgを1日1回連続経口投与
試験薬剤名エンザルタミド
用法・用量160mgを1日1回連続経口投与
対照薬剤名プラセボ
用法・用量1日1回連続経口投与
対照薬剤名エンザルタミド
用法・用量160mgを1日1回連続経口投与
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン無作為化、二重盲検、並行群間比較
目標症例数872
適格基準
  • 小細胞型または印環細胞型ではない前立腺腺癌と組織学的または細胞学的に診断された患者
  • 無症候性または軽度の症候性(BPISFの質問3のスコアが3以下でなければならない)の転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)患者
  • DDR遺伝子変異の有無を評価した患者
  • 生殖細胞系列の対照として唾液検体を採取することに同意する患者
  • 外科的または内科的に去勢し、スクリーニング時の血清テストステロンが≦50ng/dL(≦1.73nmol/L)の患者
  • 骨スキャンで骨の転移性病変またはCT/MRIスキャンで軟部組織の転移性病変が確認されている患者
  • 組み入れ時に内科的または外科的に去勢しており、以下の3つの基準のうち1つ以上に該当する疾患進行が認められる患者:
    7日以上の間隔をあけて3回連続で評価したうちの少なくとも2回でPSA値の上昇
    RECIST1.1によって定義される軟部組織病変の進行
    全身骨スキャンによって新たな転移性骨病変が2つ以上認められるPCWG3によって定義される骨病変の進行
  • ビスホスホネート系薬剤またはデノスマブの投与を受けている場合、それら薬剤の用量が無作為割付け前に少なくとも4週間安定していなければならない
  • ECOGパフォーマンスステータスが1以下の患者
  • 治験責任医師によって余命が12ヵ月以上と評価された患者
  • 治験薬を飲み込むことができ、治験薬またはその添加物に対する不耐性が認められない患者
  • 治験薬の初回投与から最終投与後4ヵ月まで、パートナーと性交渉を行う場合、コンドームを使用することに同意しなければならない。また、妊娠していない妊娠可能なパートナーの女性と性交渉を行う場合、妊娠可能なパートナーの女性は、治験薬の初回投与から最終投与後4ヵ月まで、さらに効果の高い避妊法を追加で使用することに同意しなければならない
  • 治験薬の初回投与から最終投与後4ヵ月まで、精子提供しないことに同意しなければならない
  • 本治験に関する情報が適切に伝えられたことを示す同意文書(および該当する場合分子プレスクリーニングに対する同意)に、患者本人[またはその代諾者/法的保護者]による署名および日付が記入されていること
  • 本治験に参加し、予定されている来院、治療計画、臨床検査、およびその他の治験手順に従う意志および能力を有している患者
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:男性
除外基準
  • 非転移性去勢抵抗性前立腺癌および転移性去勢抵抗性前立腺癌に対して全身抗悪性腫瘍療法歴を有する患者
  • 転移を示すエビデンスが大動脈分岐部下のリンパ節腫脹のみの患者
  • 前立腺癌に対するPARP阻害薬、シクロホスファミドまたはミトキサントロンの投与歴を有する患者
  • 無作為割付け前6ヵ月以内にプラチナ製剤を含む化学療法歴があるまたは過去のいずれかの時点でプラチナ製剤投与中に疾患進行の既往歴を有する患者
  • 無作為割付け前4週以内または他の治験薬の5半減期(いずれか長い方)以内に他の治験薬が投与された患者
  • 無作為割付け前28日以内に原発性前立腺癌または転移に伴う疼痛に対してオピオイドが投与された患者。ただし、上記の28日間で前立腺癌に関連する疼痛が報告されていない場合は除く
  • 無作為割付けの前7日間以内に、P-gp阻害薬、CYP2C8の強い誘導薬、CYP3A4の強い誘導薬、CYP3A4の中程度の誘導薬、治療域の狭いCYP3A4、CYP2C9、CYP2C19の基質を現在投与している、あるいは治験中に投与することが予想される患者
  • 無作為割付け前2週以内に大手術(治験責任医師の判断による)を受けた患者
  • 臨床的に重大な心血管疾患を有する患者
  • MDRD計算式でeGFRが<30mL/min/1.73m2に該当する重大な腎機能障害
  • スクリーニング時の検査値が以下の臨床検査値異常のいずれかに該当する重大な肝機能障害:
    血清TBiliがULNの1.5倍超(ジルベール症候群を有する患者または間接ビリルビン濃度により上昇の原因が肝外性であることが示唆される患者はULNの3倍超)
    ASTまたはALTがULNの2.5倍超(肝転移に起因するLFT異常の場合、ULNの5倍超) アルブミンが<2.8g/dL
    好中球絶対数(ANC)が<1500/μL、血小板が<100、000/μLまたはヘモグロビンが<9g/dL(スクリーニング時の血液学的検査を実施する前14日以内に成長因子の投与または輸血を受けてはならない)
  • 脳転移または活動性軟膜疾患が認められた、または疑われる患者
  • 症候性または切迫性の脊髄圧迫または馬尾症候群を有する患者
  • MDSまたはAMLを含む他の癌の既往歴を有する患者。ただし、合併症を伴わない非黒色腫皮膚癌または治験責任医師および治験依頼者が再発の可能性はほとんどないと判断する対がん米国合同委員会の病期分類0または1の癌の場合は除く
  • 吸収に影響を及ぼす臨床的に重大な胃腸障害を有すると患者
  • 生殖能力を有する男性患者で、治験中および治験薬の最終投与後4ヵ月間、効果の高い避妊法を使用する意思のない患者、あるいは使用することができない患者
  • 本治験の実施に直接関わっている治験実施医療機関のスタッフおよびその親類縁者、治験責任医師から指示を受けている治験実施医療機関のスタッフ、あるいは本治験の実施に直接関わっているファイザー社員およびその親類縁者
  • その他の急性または慢性の医学的(併発症、感染症または併存疾患)あるいは精神的状態(直近1年以内あるいは現時点での自殺念慮あるいは自殺行動を含む)や臨床検査値異常があり、治験参加や治験薬投与により危険性が増す可能性や治験結果の解釈に影響を及ぼす可能性がある患者、あるいは治験責任医師が本治験への参加を不適切と判断した患者
  • 痙攣発作または痙攣発作の素因となる可能性があるあらゆる疾患の既往歴(例えば、脳卒中の既往歴、重大な脳の損傷)を有する患者。また、無作為割付け前12ヵ月以内の意識消失または一過性脳虚血発作の既往歴を有する患者
主要な評価項目有効性/efficacy
検証的/confirmatory
主要な評価方法DDR欠損を問わないおよびDDR欠損を有する患者における画像上の無増悪生存期間を評価する
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
検証的/confirmatory
探索性/exploratory
薬物動態/pharmacokinetics
副次的な評価方法DDR欠損を問わないおよびDDR欠損を有する患者における下記の項目を評価する
全生存期間
測定可能な軟部組織病変における客観的奏効率
軟部組織の奏効期間
PSAの奏効
PSAの進行までの期間
細胞傷害性化学療法の開始までの期間
抗悪性腫瘍療法の開始までの期間
症候性骨関連事象が最初に発現するまでの期間
次治療におけるPFS(PFS2)
前立腺癌疼痛に対するオピエートの投与までの期間
患者報告アウトカム
有害事象の発現率
薬物動態
予定試験期間2019年3月18日~2024年11月25日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより