転移性ホルモン感受性前立腺がんに対するペムブロリズマブの治験

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治験名

KEYNOTE-991

転移性ホルモン感受性前立腺がん患者さんを対象に、ペムブロリズマブ、エンザルタミドおよびアンドロゲン除去療法の併用療法をプラセボ、エンザルタミドおよびアンドロゲン除去療法の併用療法と比較する二重盲検無作為化第3相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

転移性前立腺がんに対する治験。ホルモン感受性の患者さんが対象です。
ペムブロリズマブとプラセボを比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、1232人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、無作為化、プラセボ対照、並行群間、多施設共同、二重盲検試験。
試験群：ペムブロリズマブ＋エンザルタミド
対照群：プラセボ＋エンザルタミド
無増悪生存期間、全生存期間、最初の後治療または死亡までの期間、症候性骨関連事象初回発現までの期間、PSA進行までの期間、有害事象、有害事象による治験薬投与中止などで評価します。

疾患解説：前立腺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に前立腺がんと診断された人は74459人です。60代から徐々に増えはじめ、70代後半をピークにその後は減少していきます。男性では、胃がん、大腸がん、肺がんに次いで4番目に多いがんです。
前立腺は尿道のまわりを取り囲みようにある男性特有の臓器で、精液に含まれる前立腺液が作られます。前立腺の細胞が無秩序に増殖することで発生します。前立腺がんのほとんどは進行がゆるやかで、早期発見に有効なPSA検査もあり、治癒の可能性も高いがんです。全国がん（成人病）センター協議会の生存率共同調査によると、前立腺がんの5年生存率は、ステージI～IIIまでは100％、ステージIVでも64.1%となっています。
前立腺がんの多くは早期には自覚症状がありませんが、進行してくると尿がでにくい、排尿回数が増える、さらに進行すると血尿や腰痛などの骨転移による痛みなどが起こることがあります。
前立腺がんは、男性ホルモンの刺激によって増殖する性質があるため、手術やホルモン療法（内分泌療法）で男性ホルモンの分泌を抑え、去勢状態にする治療が行われます。ホルモン療法を続けていくと薬の効果が薄れ、がんが再び勢いをましていきます。こうした状態を去勢抵抗性といいます。転移性去勢抵抗性前立腺がんは、去勢抵抗性でなおかつ転移のある前立腺がんの状態です。

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬：エンザルタミド

エンザルタミドは、男性ホルモンのアンドロゲンを阻害するホルモン治療薬です。
前立腺がんは、男性ホルモンのテストステロンが酵素で変換されたジヒドロテストステロンとアンドロゲンが結合し、がん細胞の核に移行してDNAと結合すること増殖します。
エンザルタミドは、アンドロゲンとジヒドロテストステロンの結合を阻害することで、前立腺がんの増殖を抑えます。さらに、アンドロゲンの核内移行を阻害したり、増殖に必要なDNAの転写因子を阻害することで、前立腺がんの増殖を阻害します。

主な治験参加条件

対象となる人
小細胞がんではない前立腺腺がんであることが確認された患者骨スキャンで2か所以上の骨病変および／またはCT/MRIで内臓病変が確認されたことにより、転移性病変があると確認された患者無作為割付け時点で、治験薬投与期間中にLHRHアゴニストもしくはアンタゴニストを用いた持続的ADTを継続することに同意する、または両側精巣摘除術を受けた患者全身状態（Performance Status：PS）が0または1の患者骨吸収抑制療法を受けている場合は、無作為割付け前4週間以上、安定した用量で継続している患者適切な臓器機能が保持されている患者過去に放射線照射を受けていない軟部組織病変から新たに採取したコアまたは切除生検検体を提出した患者。過去に放射線照射を受けた部位では疾患進行した腫瘍から採取した検体であれば許容。骨病変のみまたは骨病変が主となる患者は、骨生検検体を提出してもよい投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、以下の項目に同意した男性患者精子を提供しないこと異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、継続して異性間性交渉をしないことに同意すること無精子が確認されない限り、避妊法の使用に同意すること男性患者は、男女を問わず他の人に対して精液を移行させる可能性のあるあらゆる行為においても男性用コンドームを使用することへの同意年齢：18歳以上性別：男性
対象とならない人
過去3年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法を受けている患者無作為割付け前28日以内に大手術を受け、毒性または合併症から回復していない患者薬剤の吸収に影響を及ぼす消化管障害がある患者またはカプセルまたは錠剤を飲み込むことができない患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患／肺臓炎の既往がある患者活動性のヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎があるまたは疑われる患者痙攣発作の既往がある、または痙攣発作が発現しやすくなる可能性のある病態がある患者スクリーニング前12か月以内に意識消失の既往がある患者無作為割付け前6か月以内に、心筋梗塞またはコントロール不能な狭心症の既往がある患者、または心機能分類で、クラス3もしくは4のうっ血性心不全がある、または既往がある患者スクリーニング時に低血圧が認められた患者またはスクリーニング時にコントロール不能な高血圧が認められた患者臨床的に重要な心室性不整脈の既往がある患者ペムブロリズマブまたは治験薬の添加剤に対する重度の過敏症、およびエンザルタミドまたはそのカプセル成分に対して過敏症反応を示す患者非転移性前立腺がんに対する術前および術後補助療法として、39か月を超える期間もしくは無作為割付け前9か月以内にADTの治療歴がある患者、またはADT実施中に疾患進行が認められた患者新規ホルモン剤の治療歴がある患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の補助刺激性もしくは共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者無作為割付け前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者骨画像にてスーパースキャンとなった患者同種組織／臓器の移植歴がある患者転移性前立腺がんに対する薬物療法歴、放射線療法歴または手術歴がある患者ただし、以下は許容無作為割付け前に実施された、最長3か月間のLHRHアゴニストもしくはアンタゴニスト、または精巣摘除術によるADT。ただし、転移性前立腺がんに対するドセタキセルの投与歴がなく、無作為割付け前に画像上の疾患進行およびPSAの増加が認められないこととする無作為割付けから4週間以上前に実施された、転移性病変に起因する症状に対する1コースの緩和的放射線療法または外科的療法低腫瘍量の転移性病変がある患者は、無作為割付けから4週間以上前に実施された、前立腺に対する1コースの根治的放射線療法最大6コースのドセタキセル投与。ただし、最終投与が無作為割付け前2か月以内に完了しており、かつ、投与中および投与後に疾患進行が認められなかった場合に限る。この場合、最長6か月間のLHRHアゴニストもしくはアンタゴニスト、または精巣摘除術によるADTが許容される

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称	転移性ホルモン感受性前立腺癌（mHSPC）患者を対象に、MK-3475、エンザルタミド及びアンドロゲン除去療法の併用療法をプラセボ、エンザルタミド及びアンドロゲン除去療法の併用療法と比較する二重盲検無作為化第III相試験（KEYNOTE-991）
試験の概要	本治験は、転移性ホルモン感受性前立腺癌（mHSPC）患者を対象に、MK-3475＋エンザルタミド＋ADTの併用療法をプラセボ＋エンザルタミド＋ADTの併用療法と比較する仮説1)MK-3475＋エンザルタミド＋ADTは、プラセボ＋エンザルタミド＋ADTと比較して、PCWG-modified RECIST1.1に基づきBICRが評価した画像上の無増悪生存期間（rPFS）で優越性を示す仮説2)MK-3475＋エンザルタミド＋ADTは、プラセボ＋エンザルタミド＋ADTと比較して、全生存期間（OS）で優越性を示す
疾患名	転移性ホルモン感受性前立腺癌
試験薬剤名	MK-3475＋エンザルタミド
用法・用量	MK-3475（200mgQ3W）投与は、各コース（3週間）の1日目に実施し、最大35回（特定の中止基準に該当しない限り、約2年間）継続する。エンザルタミド（160mgQD経口）の投与は、MK-3475／プラセボの1コース1日目と同じ日に開始し、中止基準（疾患進行など）に該当するまで1日1回投与する。副作用のため、併用療法の一方を中止する患者は、中止基準に該当するまでもう一方の治験薬投与を継続できる
対照薬剤名	プラセボ＋エンザルタミド
用法・用量	プラセボ（Q3W）投与は、各コース（3週間）の1日目に実施し、最大35回（特定の中止基準に該当しない限り、約2年間）継続する。エンザルタミド（160mgQD経口）の投与は、MK-3475／プラセボの1コース1日目と同じ日に開始し、中止基準（疾患進行など）に該当するまで1日1回投与する。副作用のため、併用療法の一方を中止する患者は、中止基準に該当するまでもう一方の治験薬投与を継続できる
試験のフェーズ	フェーズ３/phase3
試験のデザイン	無作為化、プラセボ対照、並行群間、多施設共同、二重盲検試験
目標症例数	1232
適格基準	組織学的又は細胞学的（各国の規制要件で許容されている場合）に、小細胞組織構造（小細胞癌）ではない前立腺腺癌であることが確認された患者骨スキャンで2ヵ所以上の骨病変及び／又はCT/MRIで内臓病変（肺や肝臓など）が確認されたことにより、転移性病変を有すると治験担当医師により評価され、BICRで確認された（無作為割付け前）患者無作為割付け時点で、治験薬投与期間中にLHRHアゴニスト若しくはアンタゴニストを用いた持続的ADTを継続することに同意する、又は両側精巣摘除術を受けた患者無作為割付け前10日以内に評価したEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Statusが0又は1の患者骨吸収抑制療法（ビスホスホネート製剤又はデノスマブが含まれるが、これらに限定しない）を受けている場合は、無作為割付け前4週間以上、安定した用量で継続している患者適切な臓器機能が保持されている患者過去に放射線照射を受けていない軟部組織病変から新たに採取したコア又は切除生検検体（スクリーニング前12ヵ月以内に採取）を提出した患者。過去に放射線照射を受けた部位では疾患進行した腫瘍から採取した検体であれば許容される。その他の例外については、治験依頼者との協議の上、許容される場合がある。骨病変のみ又は骨病変が主となる患者は、骨生検検体を提出してもよい（脱灰処理は許容されない）投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、以下の項目に同意した男性患者精子を提供しないこと加えて異性間性交渉をしない（長期的及び継続的に異性間性交渉をしない）ことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、継続して異性間性交渉をしないことに同意すること又は無精子が確認されない限り、避妊法の使用に同意すること男性患者は、男女を問わず他の人に対して精液を移行させる可能性のあるあらゆる行為においても男性用コンドームを使用することに同意しなければならない年齢：18歳以上性別：男性
除外基準	過去3年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者過去2年以内に全身性の治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤）を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10mg/日超）や他の免疫抑制療法を受けている患者無作為割付け前28日以内に大手術［前立腺に対する局所治療を含む（前立腺生検は除く）］を受け、毒性又は合併症から回復していない患者薬剤の吸収に影響を及ぼす消化管障害を有する患者（胃全摘、過去3ヶ月以内の活動性の消化性潰瘍など）又はカプセル又は錠剤を飲み込むことができない患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症（結核など）を有する患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者活動性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎（HBs抗原陽性）又は活動性のC型肝炎［HCVRNA（定性）陽性］を有する患者中枢神経系への転移又は癌性髄膜炎を有する又は疑われる患者痙攣発作の既往を有する、又は痙攣発作が発現しやすくなる可能性のある病態を有する患者スクリーニング前12ヵ月以内に意識消失の既往を有する患者無作為割付け前6ヵ月以内に、心筋梗塞又はコントロール不能な狭心症の既往を有する患者、またはNew York Heart Association心機能分類で、クラスIII若しくはIVのうっ血性心不全を有する、又は既往を有する患者スクリーニング時に低血圧（収縮期血圧が86mmHg未満）が認められた患者又はスクリーニング時にコントロール不能な高血圧（収縮期血圧が170mmHgを超える、拡張期血圧が105mmHgを超える）が認められた患者臨床的に重要な心室性不整脈の既往を有する患者 MK-3475又は治験薬の添加剤に対する重度（Grade3以上）の過敏症、及びエンザルタミド又はそのカプセル成分（Labrasol、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンなど）に対して過敏症反応を示す患者非転移性前立腺癌に対する術前及び術後補助療法として、39ヵ月を超える期間若しくは無作為割付け前9ヵ月以内にADTの治療歴を有する患者、又はADT実施中に疾患進行が認められた患者新規ホルモン剤（アビラテロン、エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミドなど）の治療歴を有する患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性若しくは共抑制性T細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137等）を標的とした薬剤の治療歴を有する患者無作為割付け前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者骨画像にてスーパースキャンとなった患者同種組織／臓器の移植歴を有する患者転移性前立腺癌に対する薬物療法歴、放射線療法歴又は手術歴を有する患者ただし、以下は許容される無作為割付け前に実施された、最長3ヵ月間のLHRHアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は精巣摘除術によるADT（第一世代抗アンドロゲン薬の併用有無を問わない）。ただし、転移性前立腺癌に対するドセタキセルの投与歴がなく、無作為割付け前に画像上の疾患進行及びPSAの増加が認められないこととする無作為割付けから4週間以上前に実施された、転移性病変に起因する症状に対する1コースの緩和的放射線療法又は外科的療法低腫瘍量の転移性病変を有する患者は、無作為割付けから4週間以上前に実施された、前立腺に対する1コースの根治的放射線療法（すなわち、EBRT）最大6コースのドセタキセル投与。ただし、最終投与が無作為割付け前2ヵ月以内に完了しており、かつ、投与中及び投与後に疾患進行が認められなかった場合に限る。この場合、最長6ヵ月間のLHRHアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は精巣摘除術によるADT（第一世代抗アンドロゲン薬の併用有無を問わない）が許容される
主要な評価項目	有効性/efficacy
主要な評価方法	rPFS：無作為割付けから、画像上の疾患進行又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間 OS：無作為割付けから原因を問わない死亡までの期間
副次的な評価項目	安全性/safety 有効性/efficacy
副次的な評価方法	TFST：無作為割付けから、がんに対する最初の次治療の開始又は死亡のいずれか早い時点までの期間 TTSSRE：症候性骨関連事象（SSRE）初回発現までの期間 PSA進行までの期間軟部組織病変の画像上の疾患進行までの期間：無作為割付けから、軟部組織病変の画像上の疾患進行までの期間 TTPP：無作為割付けから、Brief Pain Inventory-Short Form（簡易疼痛質問票縮小版、BPI-SF）の項目3「24時間以内に感じた最も強い痛みの程度」に基づく疼痛進行及びオピオイドの使用までの期間 PFS2：無作為割付けから、次治療後の治験担当医師の判定による画像上若しくは臨床的な疾患進行、又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間 PSA奏効：3週間以上空けて2回測定したPSAがベースラインから50%以上低下 PSA検出不能：治験薬投与期間中のPSAが0.2ng/mL未満奏効（OR）：完全奏効（CR）又は部分奏効（PR） DOR：CR又はPRを最初に確認してから、最初の疾患進行又は原因を問わない死亡のいずれか早い時点までの期間有害事象有害事象による治験薬投与中止
予定試験期間	2020年4月30日～2026年9月1日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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