局所進行性または転移性腎細胞がんに対するペムブロリズマブ＋アキシチニブの治験

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治験名

KEYNOTE-426

局所進行性または転移性腎細胞がん患者を対象とし、1次治療としてのペムブロリズマブとアキシチニブの併用投与とスニチニブ単剤投与における有効性および安全性を比較する無作為化非盲検第3相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

局所進行性または転移性腎細胞がんに対する治験。全身性の治療を受けていない淡明細胞型の患者さんが対象です。 1次治療としてペムブロリズマブ＋アキシチニブ併用療法とスニチニブ単剤を比較して、無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、疾患コントロール率、奏効期間、安全性、忍容性などで評価する臨床試験です。登録予定数は、840人。フェーズは、3相臨床試験。試験デザインは、無作為化非盲検試験。試験群：ペムブロリズマブ＋アキシチニブ併用療法対照群：スニチニブ単剤無増悪生存期間、全生存期間、奏効率、疾患コントロール率、奏効期間、安全性、忍容性などで評価します。

疾患解説：腎臓がん

腎臓がんは、腎臓の腎実質と呼ばれる細胞ががん化した悪性腫瘍です。腎がん研究会の2002年の調査によると、人口10万人に対して男性8.2人、女性3.7人と男性に多く、年々増加傾向です。50歳代から増え始め、70歳代まで高齢になるほど罹患数は多くなります。腎臓がんの発生原因は、喫煙と肥満といわれており、腎臓がんの予防では、禁煙と肥満にならないようなバランスのいい食事や運動が効果的だとの日本人を対象とした研究報告もあります。腎臓がんは、あまり自覚症状がなく、約70%の人が症状のない段階で発見されています。自覚症状として多く見られるのが、血尿、背中や腰の痛み、腹部のしこり、足のむくみ、食欲不振、体重減少、吐き気、便秘、腹痛などさまざまです。腎臓がんは、がんの組織の違いでいくつかのタイプがり、混在していることもあります。最も多くみられる組織型は「淡明細胞型腎細胞がん」で、全体の約70～85％を占めます。そのほかに、多房嚢胞性腎細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、紡錘細胞がん、集合管がんなどがあります。腎臓がんの組織型は、治療選択の判断材料の１つで、組織型の違いによって病気の進行や予後が異なります。

腎臓がんの組織型分類

淡明細胞型腎細胞がん

多房嚢胞性腎細胞がん

乳頭状腎細胞がん

嫌色素性腎細胞がん

集合管がん

腎髄質がん

Xp11.2転座型腎細胞がん

神経芽腫随伴腎細胞がん

粘液管状紡錘細胞がん

紡錘細胞がん

腎細胞がん、分類不能型

腎癌取扱い規約（第４版）より

腎臓がん進行度

T1a	腎細胞がんの直径が4cm以下で腎臓にとどまる
T1b	腎細胞がんの直径が4cmを超え、7cm以下で腎臓にとどまる
T2a	腎細胞がんの直径が7cmを超え、10cm以下で腎臓にとどまる
T2b	腎細胞がんの直径が10cmを超えて腎臓にとどまる
T3a	腎細胞がんが腎静脈または周囲の脂肪組織に及ぶがゲロタ筋膜※を超えない
T3b	腎細胞がんが横隔膜より下の大静脈内に広がっている
T3c	腎細胞がんが横隔膜より上の大静脈内に広がる、または大静脈壁まで及ぶ
T4	腎細胞がんがゲロタ筋膜※を超えて広がる（同じ側の副腎まで及ぶ場合を含む）

※ゲロタ筋膜：腎臓を覆っている一番外側の膜出典：日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会，編：泌尿器科・病理・放射線科腎癌取扱い規約第4版．2011年，金原出版より作成

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬：アキシチニブ

アキシチニブは、血管新生に関与する血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）を標的とした分子標的薬です。 VEGFR1、2、3を阻害することで、血管新生の主流を集中的に阻害し、血管新生とリンパ管申請を抑制し、がん細胞の増殖と転移を抑えます。

対照薬：スニチニブ

スニチニブは、血管新生に関与する血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）、腫瘍増殖に関与する血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）、幹細胞因子受容体（KIT）、マクロファージコロニー刺激因子受容体（CSF-1R）、FMS様チロシンキナーゼ-3受容体（FLT-3）、ret前がん遺伝子（RET）などの受容体を標的にした分子標的薬です。さまざまな受容体をマルチターゲットに阻害して、血管新生、腫瘍増殖などを抑制します。

主な治験参加条件

対象となる人
組織学的に淡明細胞型がある腎細胞がんと診断された患者局所進行性／転移性の患者または再発病変がある患者測定可能病変がある患者進行性腎細胞がんに対し、全身性の治療を受けていない患者過去に放射線照射を受けていない、腫瘍病変の保存組織検体または新たに採取したコアまたは切除生検検体を提出可能な患者全身状態（performance status：PS）が70%以上の患者骨吸収療法を実施している場合は、割付け前4週間以上安定した用量で継続している患者適切な臓器機能が保持された患者妊娠の可能性がある女性患者は、治験薬最終投与後120日までの治験期間中適切な避妊法を用いることに同意しなければならない生殖能力がある男性患者は、治験薬の初回投与から最終投与後120日まで適切な避妊法を用いることに同意しなければならない年齢：18歳以上性別：両方
対象とならない人
他の治験薬または医療機器を用いた臨床試験に参加している、または割付け前4週間以内に参加していた患者治験薬の割付け前4週間以内に大手術、または2週間以内に放射線療法を受けた、もしくは前治療による毒性から回復していない患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2薬、または他の免疫抑制性受容体や抑制メカニズムを標的とする抗体による治療歴がある患者 VEGF／VEGFR またはmTORを標的とする薬剤による治療歴がある患者アキシチニブまたはスニチニブに対する重度の過敏症反応の病歴がある患者免疫不全と診断された患者、または中枢神経系への転移を除き、割付け前7日以内に全身性ステロイド療法または他の免疫抑制剤による治療を受けた患者過去3か月以内に全身治療を要した活動性の自己免疫疾患を合併しているか、臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴がある患者、または全身性の治療や免疫抑制剤を必要とする症候がある患者。尋常性白斑、1型糖尿病、治癒した小児喘息／アトピーの患者は組入れ可能である。また気管支拡張薬、吸入ステロイドまたはステロイド局所投与の間欠的使用が必要な患者、ホルモン補充療法により安定している甲状腺機能低下症の患者、およびシェーグレン症候群の患者も組入れ可能過去3年以内に進行した、または治療が必要であった他の悪性腫瘍がある患者。注：皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、表在性膀胱がん、または非浸潤性乳がんなどの上皮内がんの患者は組入れ可能活動性の中枢神経系へ転移またはがん性髄膜炎がある患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患／肺臓炎の既往がある患者全身治療を必要とする活動性の感染症がある患者ヒト免疫不全ウイルスの感染歴がある患者活動性のB型肝炎またはC型肝炎がある患者割付け前30日以内に生ワクチンを投与した患者以下などの臨床的に重要な消化管の異常がある患者：経口薬の摂取不能静脈栄養を必要とする胃全摘など、吸収に影響する手術歴がある過去6か月以内に活動性消化性潰瘍の治療を実施過去3か月以内にタール便、血便または黒色便を伴う活動性の消化管出血があり、内視鏡または大腸内視鏡検査により治癒が確認されていない場合出血性の管腔内転移病変がある、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、その他穿孔リスクの高い消化管疾患、または消化管穿孔歴のある患者吸収不良症候群炎症性腸疾患心拍数で補正したQT間隔が480msec以上の患者スクリーニング前12か月以内に以下の心血管疾患と診断された患者：心筋梗塞不安定狭心症心血管形成術またはステント挿入冠／末梢動脈バイパス術ニューヨーク心臓協会の分類でクラス3または4のうっ血性心不全脳血管障害または一過性虚血発作スクリーニング前6か月以内に深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症と診断された患者コントロール不良がある患者創傷治癒が不十分な患者出血性疾患がある、または割付け前30日以内に重大な出血事象が認められた患者割付け前6週間以内に喀血または血痰が認められた患者強力なCYP3A4/5阻害作用がある薬剤を使用または食物を摂取している、または今後必要とする患者強力なCYP3A4/5誘導作用がある薬剤を使用している、または今後必要とする患者。該当薬剤はカルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、リファンピシン, セント・ジョーンズ・ワートなどであり、これらに限らない治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または物質乱用障害がある患者固形臓器移植の経験がある患者妊娠中、授乳中の患者、またはスクリーニング来院から治験薬最終投与後120日までの治験期間中に本人またはパートナーの妊娠を希望する患者同意取得時に違法薬物を常習している、または過去1年以内に薬物またはアルコール乱用歴がある患者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称	局所進行性又は転移性腎細胞癌（mRCC）患者を対象とし、1次治療としてのMK-3475とアキシチニブの併用投与とスニチニブ単剤投与における有効性及び安全性を比較する無作為化非盲検第III相試験（KEYNOTE-426）
試験の概要	本試験の目的：進行／転移性腎細胞癌（mRCC）患者を対象とし、1次治療としてのMK-3475とアキシチニブの併用投与とスニチニブ単剤投与における有効性及び安全性を評価する本試験の主要仮説： 1)MK-3475とアキシチニブの併用投与は、盲検下の独立中央画像判定機関（BICR）がRECIST 1.1に基づき判定した無増悪生存期間（PFS）において、スニチニブ単剤投与に対し優越性を示す 2)MK-3475とアキシチニブの併用投与は、全生存期間（OS）においてスニチニブ単剤投与に対し優越性を示す
疾患名	腎細胞癌
試験薬剤名	MK-3475
用法・用量	MK-3475 200mg 3週間間隔静脈内投与とアキシチニブ5mg 1日2回経口投与の併用
試験薬剤名	スニチニブ
用法・用量	スニチニブ50mg 1日1回投与（4週間投与後2週間休薬）
試験のフェーズ	フェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザイン	無作為化非盲検試験
目標症例数	840
適格基準	組織学的に淡明細胞型を有する腎細胞癌（肉腫様を伴う又は伴わない）と診断された患者局所進行性／転移性［すなわち米国対がん合同委員会（AJCC）分類のStage IV］の患者又は再発病変を有する患者治験担当医師／放射線科医の評価によりRECIST 1.1に基づく測定可能病変を有する患者進行性腎細胞癌に対し、全身性の治療を受けていない患者過去に放射線照射を受けていない、腫瘍病変の保存組織検体又は新たに採取したコア又は切除生検検体を提出可能な患者割付け前10日以内のKarnofsky performance status（KPS）が70%以上の患者骨吸収療法を実施している場合（ビスホスホネート又はRANK-L阻害薬が含まれるが、これらに限定しない）は、割付け前4週間以上安定した用量で継続している患者適切な臓器機能が保持された患者妊娠の可能性がある女性患者は、治験薬最終投与後120日までの治験期間中適切な避妊法を用いることに同意しなければならない生殖能力を有する男性患者は、治験薬の初回投与から最終投与後120日まで適切な避妊法を用いることに同意しなければならない年齢：18歳以上性別：両方
除外基準	他の治験薬又は医療機器を用いた臨床試験に参加している、又は割付け前4週間以内に参加していた患者治験薬の割付け前4週間以内に大手術、又は2週間以内に放射線療法を受けた、若しくは前治療による毒性から回復（Grade 1以下又はベースラインまで）していない患者抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2薬、又は他の免疫抑制性受容体や抑制メカニズムを標的とする抗体による治療歴を有する患者 VEGF／VEGFR 又はmTOR を標的とする薬剤による治療歴を有する患者アキシチニブ又はスニチニブに対する重度の過敏症反応（全身性皮疹／紅斑、低血圧、気管支痙攣、血管浮腫、アナフィラキシーなど）の病歴を有する患者免疫不全と診断された患者、又は中枢神経系（CNS）への転移を除き、割付け前7日以内に全身性ステロイド療法又は他の免疫抑制剤による治療を受けた患者過去3ヵ月以内に全身治療を要した活動性の自己免疫疾患を合併しているか、臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴を有する患者、又は全身性の治療や免疫抑制剤を必要とする症候を有する患者。尋常性白斑、1型糖尿病、治癒した小児喘息／アトピーの患者は組入れ可能である。また気管支拡張薬、吸入ステロイド又はステロイド局所投与の間欠的使用が必要な患者、ホルモン補充療法により安定している甲状腺機能低下症の患者、及びシェーグレン症候群の患者も組入れ可能である過去3年以内に進行した、又は治療が必要であった他の悪性腫瘍を有する患者注：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、又は非浸潤性乳癌などの上皮内癌の患者は組入れ可能である活動性のCNS転移又は癌性髄膜炎を有する患者間質性肺疾患／肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者全身治療を必要とする活動性の感染症を有する患者ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染歴（HIV 1/2抗体）を有する患者活動性のB型肝炎又はC型肝炎を有する患者割付け前30日以内に生ワクチンを投与した患者以下などの臨床的に重要な消化管（GI）の異常を有する患者：経口薬の摂取不能静脈栄養を必要とする胃全摘など、吸収に影響する手術歴を有する過去6ヵ月以内に活動性消化性潰瘍の治療を実施過去3ヵ月以内にタール便、血便又は黒色便を伴う活動性の消化管出血があり、内視鏡又は大腸内視鏡検査により治癒が確認されていない場合出血性の管腔内転移病変を有する、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、その他穿孔リスクの高い消化管疾患、又は消化管穿孔歴のある患者吸収不良症候群炎症性腸疾患心拍数で補正したQT 間隔（QTc）が480 msec 以上の患者スクリーニング前12ヵ月以内に以下の心血管疾患と診断された患者：心筋梗塞不安定狭心症心血管形成術又はステント挿入冠／末梢動脈バイパス術ニューヨーク心臓協会の分類でClass III 又はIV のうっ血性心不全脳血管障害又は一過性虚血発作スクリーニング前6ヵ月以内に深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症と診断された患者コントロール不良の高血圧［収縮期圧（SBP）150mm Hg以上又は拡張期圧（DBP）90mm Hg以上と定義］を有する患者創傷治癒が不十分な患者出血性疾患を有する、又は割付け前30日以内に重大な出血事象が認められた患者割付け前6週間以内に喀血又は血痰が認められた患者強力なCYP3A4/5阻害作用を有する薬剤を使用又は食物を摂取している、又は今後必要とする患者強力なCYP3A4/5誘導作用を有する薬剤を使用している、又は今後必要とする患者。該当薬剤はカルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、リファンピシン, セント・ジョーンズ・ワートなどであり、これらに限らない治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は物質乱用障害を有する患者固形臓器移植の経験を有する患者妊娠中、授乳中の患者、又はスクリーニング来院から治験薬最終投与後120日までの治験期間中に本人又はパートナーの妊娠を希望する患者同意取得時に違法薬物を常習している、又は過去1年以内に薬物又はアルコール乱用歴を有する患者
主要な評価項目	無増悪生存期間（PFS）全生存期間（OS）
主要な評価方法	MK-3475とアキシチニブを併用投与した際の、盲検下の独立中央画像判定機関（BICR）がRECIST 1.1に基づき判定した無増悪生存期間（PFS）を、約2年間スニチニブ単剤投与と比較し評価する MK-3475とアキシチニブを併用投与した際の全生存期間（OS）を、約39か月間スニチニブ単剤投与と比較し評価する
副次的な評価項目	奏効率（ORR）疾患コントロール率（DCR）奏効期間（DOR）安全性及び忍容性
副次的な評価方法	奏効率（ORR）、疾患コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）を評価する（約2年間）有害事象が発現した患者数を評価する（約39ヵ月）有害事象のため治験薬投与を中止した患者数を評価する（約39ヵ月）
予定試験期間	2016年10月1日～2020年7月1日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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