腎細胞がん患者さんが対象の腎摘除術後の術後補助療法としてのペムブロリズマブの治験

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治験名

腎細胞癌患者を対象とし、腎摘除術後の術後補助療法としてMK-3475を単剤投与する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第III相試験（KEYNOTE-564）

治験概要

腎摘除術または腎部分切除術後の再発リスクが中～高度（intermediate-highリスク）、または高度（highリスク）、もしくはM1 no evidence of disease（NED）の淡明細胞型である腎細胞がん患者さんを対象に術後補助療法を行う治験です。主要な目的は、MK-3475（ペムブロリズマブ）を単剤投与した際の治験担当医師が評価した無病生存期間（DFS）をプラセボ投与と比較することで、プラセボに対して優越性を示すという仮説を立てています。

疾患解説腎細胞がん

腎臓がんは、腎臓の腎実質と呼ばれる細胞ががん化した悪性腫瘍です。腎癌研究会の2002年の調査によると、人口10万人に対して男性8.2人、女性3.7人と男性に多く、年々増加傾向です。50歳代から増え始め、70歳代まで高齢になるほど罹患数は多くなります。

腎臓がんの発生原因は、喫煙と肥満といわれており、腎臓がんの予防では、禁煙と肥満にならないようなバランスのいい食事や運動が効果的だとの日本人を対象とした研究報告もあります。

腎臓がんは、あまり自覚症状がなく、約70％の人が症状のない段階で発見されています。自覚症状として多く見られるのが、血尿、背中や腰の痛み、腹部のしこり、足のむくみ、食欲不振、体重減少、吐き気、便秘、腹痛などさまざまです。

腎臓がんは、がんの組織の違いでいくつかのタイプがあり、混在していることもあります。最も多くみられる組織型は「淡明細胞型腎細胞がん」で、全体の約70～85％を占めます。そのほかに、多房嚢胞性腎細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、紡錘細胞がん、集合管がんなどがあります。 腎臓がんの組織型は、治療選択の判断材料の１つで、組織型の違いによって病気の進行や予後が異なります。 淡明細胞型腎細胞がんは、乳頭状腎細胞がんや嫌色素性腎細胞がんに比べて有意に予後不良といわれています。淡明細胞型腎細胞がんの腫瘍内で広範な壊死がある場合は有意に予後不良であるという報告もあります。

腎臓がん進行度

T1a腎細胞がんの直径が4cm以下で腎臓にとどまる
T1b腎細胞がんの直径が4cmを超え、7cm以下で腎臓にとどまる
T2a腎細胞がんの直径が7cmを超え、10cm以下で腎臓にとどまる
T2b腎細胞がんの直径が10cmを超えて腎臓にとどまる
T3a腎細胞がんが腎静脈または周囲の脂肪組織に及ぶがゲロタ筋膜※を超えない
T3b腎細胞がんが横隔膜より下の大静脈内に広がっている
T3c腎細胞がんが横隔膜より上の大静脈内に広がる、または大静脈壁まで及ぶ
T4腎細胞がんがゲロタ筋膜※を超えて広がる（同じ側の副腎まで及ぶ場合を含む）

※ゲロタ筋膜：腎臓を覆っている一番外側の膜
出典：日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会，編：泌尿器科・病理・放射線科 腎癌取扱い規約第4版．2011年，金原出版より作成

腎臓がんの組織型分類

淡明細胞型腎細胞がん
多房嚢胞性腎細胞がん
乳頭状腎細胞がん
嫌色素性腎細胞がん
集合管がん
腎髄質がん
Xp11.2転座型腎細胞がん
神経芽腫随伴腎細胞がん
粘液管状紡錘細胞がん
紡錘細胞がん（肉腫様がん）
腎細胞がん、分類不能型

腎癌取扱い規約（第４版）より

治験薬ペムブロリズマブ

MK-3475（ペムブロリズマブ）は、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。

免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。

がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
    1) 組織学的に淡明細胞型を有する腎細胞がん（肉腫様を伴うまたは伴わない）と診断された患者さん。
    2)妊娠の可能性がある女性患者さんは、治験薬最終投与後120日までの治験期間中、適切な避妊法を用いることに同意しなければならない。
    3) 生殖能力を有する男性患者さんは、治験薬の初回投与から最終投与後120日まで、適切な避妊法を用いることに同意しなければならない。
    4)以下の病理学的tumor-node-metastasis分類およびFuhrman grading Status に該当する、intermediate-highリスク、highリスクまたはM1 NEDの腎細胞がん患者さん:
    a)Intermediate-highリスクの腎細胞がん
  • pT2、Gr.4または肉腫、N0、M0
  • pT3、Any Gr.、N0、M0
    • b)Highリスクの腎細胞がん
  • pT4、Any Gr.、N0、M0
  • pT Any stage、Any Gr.、N+、M0
    • c)M1 NED腎細胞がんで原発腎腫瘍および軟部組織への遠隔転移巣ともに以下のいずれかの時点で完全切除可能であった患者
  • 腎摘除術時点（同時性）
  • 腎摘除術後1年以内（異時性）
    • 5)進行性腎細胞がんに対し、全身性の治療を受けていない患者さん（腎摘除術または転移巣切除術は除く）。
    6)腎部分切除術または根治的腎摘除術（およびM1 NED患者さんの場合は軟部組織への転移巣切除術を含む）を受け、切除断端陰性が確認できた患者さん。
    7)同意取得28日以上前、かつ無作為割付け前12週間以内に腎摘除術および／または転移巣切除術を受けた患者さん。
    8)無作為割付け前28日以内に頭部、胸部、腹部および骨盤部のCTまたはMRI撮影、並びに骨スキャンを実施し、腫瘍がないことを治験担当医師が確認した患者さん。すべてのベースライン画像を中央画像判定機関に提出し、無作為割付け前までに画像受領の確認をする必要がある。
    9)十分な量の組織検体の提出が可能な患者さん。
  • 腎摘除術のみの場合：腎摘除術で採取した組織検体（必須）
  • 同時性のM1 NEDの場合：腎摘除術で採取した組織検体（必須）および転移巣切除術で採取した組織検体（適切な組織があった場合）
  • 異時性のM1 NEDの場合：転移巣切除術で採取した組織検体（必須）および腎摘除術で採取した組織検体（適切な組織があった場合）
    • 10)Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）が0または1の患者さん。 11)適切な臓器機能が保持された患者さん。
    年齢：18歳以上
    性別：男女
対象とならない人
    1)無作為割付け前12週間以内に大手術（腎摘除術および／またはM1 NED患者さんの場合は転移巣切除術を除く）を受けた患者さん。
    2)腎細胞がんに対し、以前に放射線治療を受けた患者さん。
    3)脳および骨転移病変を有する患者さん。
    4)腎摘除術後、腎静脈または大静脈内に残存血栓を認めた患者さん。
    5)免疫不全と診断された患者さん、または治験薬の初回投与前7日以内に全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10mg/日を超える投与）や他の免疫抑制剤による治療を受けた患者さん。
    6)過去2年以内に全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の投与）を要した活動性の自己免疫疾患に罹患した患者さん。補充療法は、全身療法とはみなさない。
    7)過去3年以内に進行した、または治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者さん。ただし、根治目的の治療を受けている早期ステージ（上皮内がんまたはStage I）の皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、子宮頸部上皮内がん、前立腺の上皮内がん、および乳房の上皮内がんは組入れ可能である。
    8)間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者さん。なお、間質性肺疾患／肺臓炎には放射線肺臓炎も含む。
    9)全身治療を必要とする活動性の感染症を有する患者さん。
    10)透析の既往がある、または実施中の患者さん。
    11)ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染歴を有する者。HIV検査は規制上求められている場合のみ実施する。
    12)活動性のB型肝炎（HBs抗原陽性など）またはC型肝炎［HCV RNA（定性）陽性など］を有する患者さん。
    13)活動性結核の（Bacillus tuberculosis、結核菌）既往を有する患者さん。
    14)固形臓器移植の経験を有する患者さん。
    15)MK-3475、および／またはMK-3475製剤の添加剤に対して重度の過敏症（Grade 3以上）の既往を有する患者さん。（添加剤に関する詳細は治験薬概要書を参照）
    16)妊娠中、授乳中の患者さん、またはスクリーニング来院から治験薬最終投与後120日までの治験期間中に本人またはパートナーの妊娠を希望する患者さん。
    17)抗PD-1薬、抗PD-L1薬、抗PD-L2薬、または他の共抑制性T細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137）を標的とする薬剤による治療歴を有する、もしくは過去にMK-3475の治験に参加した患者さん。
    18)治験薬の初回投与前4週間または半減期の5倍の期間のいずれか長い期間以内に、抗がん治療、モノクローナル抗体、化学療法を受けた、もしくは開発品の治験薬または医療機器を使用した経験を有する患者さん、または前治療による有害事象から回復（Grade 1以下またはベースラインまで）していない患者さん。
    19)治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した患者さん。
    20)他の治験薬または医療機器を用いた臨床試験に参加している、または治験薬の初回投与前4週間以内に参加していた患者さん。

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

全身状態（Performance Status）は、患者さんが自分で身のまわりのことをどこまでこなせるかを表す尺度です。ECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンス ステータス（ECOG PS）

ECOG Performance Statusは、米国の腫瘍学の団体（ECOG）が決めた全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。

PS 0全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できていいるわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、日本国内では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールに基づき、行われています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを正しく理解しましょう。

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試験詳細

試験の名称腎細胞癌患者を対象とし、腎摘除術後の術後補助療法としてMK-3475を単剤投与する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第III相試験（KEYNOTE-564）
試験の概要目的／仮説及び評価項目：
腎摘除術又は腎部分切除術後の再発リスクが中～高度（intermediate-highリスク）、又は高度（highリスク）、もしくはM1 no evidence of disease（NED）の淡明細胞型を有する腎細胞癌患者に術後補助療法を行った際の以下の目的を評価する。
主要目的：MK-3475を単剤投与した際の治験担当医師が評価した無病生存期間（DFS）をプラセボ投与と比較する。
仮説：MK-3475単剤投与はDFSにおいてプラセボに対し優越性を示す。
疾患名腎細胞癌
試験薬剤名MK-3475
用法・用量MK-3475 200mgを3週間間隔で静脈内投与する。治験薬の投与は約1年間（最大17コース）である。
対照薬剤名プラセボ
対照薬用法・用量プラセボを3週間間隔で静脈内投与する。投与は約1年間（最大17コース）である。
試験のフェーズフェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザインプラセボ対照無作為化二重盲検試験
目標症例数950
適格基準
    1)組織学的に淡明細胞型を有する腎細胞癌（肉腫様を伴う又は伴わない）と診断された患者。
    2)妊娠の可能性がある女性患者は、治験薬最終投与後120日までの治験期間中、適切な避妊法を用いることに同意しなければならない。
    3)生殖能力を有する男性患者は、治験薬の初回投与から最終投与後120日まで、適切な避妊法を用いることに同意しなければならない。
    4)以下の病理学的tumor-node-metastasis 分類及びFuhrman grading Status に該当する、intermediate-high リスク、high リスク又はM1 NED の腎細胞癌患者:
    a)Intermediate-high リスクの腎細胞癌
  • pT2、Gr. 4又は肉腫、N0、M0
  • pT3、Any Gr.、N0、M
    • b)High リスクの腎細胞癌
  • pT4、Any Gr.、N0、M0
  • pT Any stage、Any Gr.、N+、M0
    • c)M1 NED腎細胞癌で原発腎腫瘍及び軟部組織への遠隔転移巣ともに以下のいずれかの時点で完全切除可能であった患者
  • 腎摘除術時点（同時性）
  • 腎摘除術後1年以内（異時性）
    • 5)進行性腎細胞癌に対し、全身性の治療を受けていない患者（腎摘除術又は転移巣切除術は除く）。
    6)腎部分切除術又は根治的腎摘除術（及びM1 NED患者の場合は軟部組織への転移巣切除術を含む）を受け、切除断端陰性が確認できた患者。
    7)同意取得28日以上前、かつ無作為割付け前12週間以内に腎摘除術及び／又は転移巣切除術を受けた患者。
    8)無作為割付け前28日以内に頭部、胸部、腹部及び骨盤部のCT又はMRI撮影、並びに骨スキャンを実施し、腫瘍がないことを治験担当医師が確認した患者。すべてのベースライン画像を中央画像判定機関に提出し、無作為割付け前までに画像受領の確認をする必要がある。
    9)十分な量の組織検体の提出が可能な患者。
  • 腎摘除術のみの場合：腎摘除術で採取した組織検体（必須）
  • 同時性のM1 NEDの場合：腎摘除術で採取した組織検体（必須）及び転移巣切除術で採取した組織検体（適切な組織があった場合）
  • 異時性のM1 NEDの場合：転移巣切除術で採取した組織検体（必須）及び腎摘除術で採取した組織検体（適切な組織があった場合）
    • 10)Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）が0又は1の患者。
    11)適切な臓器機能が保持された患者。
    年齢：18歳以上
    性別：両方
除外基準
    1)無作為割付け前12週間以内に大手術（腎摘除術及び／又はM1 NED 患者の場合は転移巣切除術を除く）を受けた患者。
    2)腎細胞癌に対し、以前に放射線治療を受けた患者。
    3)脳及び骨転移病変を有する患者。
    4)腎摘除術後、腎静脈又は大静脈内に残存血栓を認めた患者。
    5)免疫不全と診断された患者、又は治験薬の初回投与前7日以内に全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10 mg/日を超える投与）や他の免疫抑制剤による治療を受けた患者。
    6)過去2年以内に全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤の投与）を要した活動性の自己免疫疾患に罹患した患者。補充療法は、全身療法とはみなさない。
    7)過去3年以内に進行した、又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者。ただし、根治目的の治療を受けている早期ステージ（上皮内癌又はStage I）の皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、前立腺の上皮内癌、及び乳房の上皮内癌は組入れ可能である。
    8)間質性肺疾患／肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者。なお、間質性肺疾患／肺臓炎には放射線肺臓炎も含む。
    9)全身治療を必要とする活動性の感染症を有する患者。
    10)透析の既往がある、または実施中の患者。
    11)ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染歴を有する者。HIV検査は規制上求められている場合のみ実施する。
    12)活動性のB型肝炎（HBs抗原陽性など）又はC型肝炎［HCV RNA（定性）陽性など］を有する患者。
    13)活動性結核の（Bacillus tuberculosis、結核菌）既往を有する患者。
    14)固形臓器移植の経験を有する患者。
    15)MK-3475、及び／又はMK-3475製剤の添加剤に対して重度の過敏症（Grade 3以上）の既往を有する患者。（添加剤に関する詳細は治験薬概要書を参照）
    16)妊娠中、授乳中の患者、又はスクリーニング来院から治験薬最終投与後120日までの治験期間中に本人又はパートナーの妊娠を希望する患者。
    17)抗PD-1薬、抗PD-L1薬、抗PD-L2薬、又は他の共抑制性T細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137）を標的とする薬剤による治療歴を有する、若しくは過去にMK-3475の治験に参加した患者。
    18)治験薬の初回投与前4週間又は半減期の5倍の期間のいずれか長い期間以内に、抗がん治療、モノクローナル抗体、化学療法を受けた、若しくは開発品の治験薬又は医療機器を使用した経験を有する患者、又は前治療による有害事象から回復（Grade 1以下又はベースラインまで）していない患者。
    19)治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した患者。
    20)他の治験薬又は医療機器を用いた臨床試験に参加している、又は治験薬の初回投与前4週間以内に参加していた患者。
主要な評価項目・治験担当医師が評価した無病生存期間（DFS）
主要な評価方法MK-3475を単剤投与した際の治験担当医師が評価した無病生存期間（DFS）をプラセボ投与と比較する。（最大約72ヵ月）
副次的な評価項目・全生存期間（OS）
副次的な評価方法MK-3475単剤投与した際の全生存期間（OS）をプラセボ投与と比較する。
副次的な評価項目・安全性及び忍容性
副次的な評価方法有害事象、重篤な有害事象が発現した患者数を評価する。有害事象のため治験薬投与を中止した患者数を評価する。
副次的な評価項目・治験担当医師が評価した、無作為割付けから最初の局所再発までの期間（DRSS1）、無作為割付けから最初の内臓病変を伴う局所再発、内臓病変を伴う遠隔転移、又は内臓病変を伴う二次性全身性悪性腫瘍までの期間（DRSS2）
副次的な評価方法MK-3475を単剤投与した際の治験担当医師が評価したdiseaserecurrence-specific survival（DRSS）をプラセボ投与と比較する。
副次的な評価項目・治験担当医師の評価によるDFS
・OS
副次的な評価方法PD-L1発現別（陽性、陰性）に、MK-3475を単剤投与した際のDFS及びOSをプラセボ投与と比較する。
副次的な評価項目・薬物動態パラメータ（クリアランス及び分布容積）
・MK-3475の抗MK-3475抗体（ADA）
副次的な評価方法薬物動態（PK）パラメータ及び抗MK-3475抗体（ADA）の有無を評価する 。
副次的な評価項目・European Organization for the Research and Treatment of Cancer-Quality of Life Questionnaire C30（EORTC-QLQ-C30）
・Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms（FKSI-DRS）
副次的な評価方法患者アンケート（PROs）を、European Organization for the Research and Treatment of Cancer-Quality of Life Questionnaire C30（EORTC-QLQ-C30）及びFunctional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms（FKSI-DRS）を用いて評価する。
予定試験期間2017年6月～2022年11月

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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