進行性腎細胞がんに対するレンバチニブ＋エベロリムスまたはペムブロリズマブの治験
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治験名
進行性腎細胞がん患者を対象とした、一次治療としてのエベロリムスまたはペムブロリズマブ併用時のレンバチニブとスニチニブ単剤の有効性および安全性を比較する多施設共同、オープンラベル、無作為化、第3相試験
治験概要：
進行性腎細胞がん患者を対象とした治験。組織学的、細胞学的に淡明細胞があり、全身抗がん剤治療を受けたことがない患者さんが対象です。
1次治療としてエベロリムス＋レンバチニブ併用、ペムブロリズマブ＋レンバチニブ併用とスニチニブ単剤を比較して、有効性と安全性を評価する臨床試験です。
登録予定数は、735人。
フェーズは、3相臨床試験。
試験デザインは、オープンラベル、無作為化、並行群間比較試験。
比較する対象は
試験群：エベロリムス＋レンバチニブ併用
試験群：ペムブロリズマブ＋レンバチニブ併用
対照群：スニチニブ単剤
無増悪生存期間、奏効率、全生存期間などで評価します。
疾患解説：腎臓がん
腎臓がんは、腎臓の腎実質と呼ばれる細胞ががん化した悪性腫瘍です。腎癌研究会の2002年の調査によると、人口10万人に対して男性8.2人、女性3.7人と男性に多く、年々増加傾向です。50歳代から増え始め、70歳代まで高齢になるほど罹患数は多くなります。
腎臓がんの発生原因は、喫煙と肥満といわれており、腎臓がんの予防では、禁煙と肥満にならないようなバランスのいい食事や運動が効果的だとの日本人を対象とした研究報告もあります。
腎臓がんは、あまり自覚症状がなく、約70%の人が症状のない段階で発見されています。自覚症状として多く見られるのが、血尿、背中や腰の痛み、腹部のしこり、足のむくみ、食欲不振、体重減少、吐き気、便秘、腹痛などさまざまです。
腎臓がんは、がんの組織の違いでいくつかのタイプがり、混在していることもあります。最も多くみられる組織型は「淡明細胞型腎細胞がん」で、全体の約70～85％を占めます。そのほかに、多房嚢胞性腎細胞がん、乳頭状腎細胞がん、嫌色素性腎細胞がん、紡錘細胞がん、集合管がんなどがあります。
腎臓がんの組織型は、治療選択の判断材料の１つで、組織型の違いによって病気の進行や予後が異なります。
腎臓がん進行度
T1a
腎細胞がんの直径が4cm以下で腎臓にとどまる
T1b
腎細胞がんの直径が4cmを超え、7cm以下で腎臓にとどまる
T2a
腎細胞がんの直径が7cmを超え、10cm以下で腎臓にとどまる
T2b
腎細胞がんの直径が10cmを超えて腎臓にとどまる
T3a
腎細胞がんが腎静脈または周囲の脂肪組織に及ぶがゲロタ筋膜※を超えない
T3b
腎細胞がんが横隔膜より下の大静脈内に広がっている
T3c
腎細胞がんが横隔膜より上の大静脈内に広がる、または大静脈壁まで及ぶ
T4
腎細胞がんがゲロタ筋膜※を超えて広がる（同じ側の副腎まで及ぶ場合を含む）
※ゲロタ筋膜：腎臓を覆っている一番外側の膜
出典：日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会，編：泌尿器科・病理・放射線科 腎癌取扱い規約第4版．2011年，金原出版より作成
腎臓がんの組織型分類
淡明細胞型腎細胞がん
多房嚢胞性腎細胞がん
乳頭状腎細胞がん
嫌色素性腎細胞がん
集合管がん
腎髄質がん
Xp11.2転座型腎細胞がん
神経芽腫随伴腎細胞がん
粘液管状紡錘細胞がん
紡錘細胞がん
腎細胞がん、分類不能型
腎癌取扱い規約（第４版）より
治験薬：レンバチニブ
レンバチニブは、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体と繊維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、Transfectionがん原遺伝子（RET）を阻害する分子標的薬です。
VEGF受容体1～3を阻害することで、血管新生を抑制し抗腫瘍効果を発揮します。また、ほかの血管新生阻害薬では標的とならなかった、FGF受容体も阻害するため、より強力に血管新生を抑制します。
治験薬：ペムブロリズマブ
ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。
治験薬：エベロリムス
エベロリムスは、mTORというたんぱく質を選択的に阻害する分子標的薬です。
がん細胞の増殖を抑制する働きと血管新生を阻害する2つの働きがある薬剤です。
mTORを阻害することで、がん細胞の増殖に関わる細胞内のシグナル伝達に働きかけ、がん細胞が増殖を抑制します。また、細胞内のシグナル伝達を抑制することで、血管新生も抑制されます。
対照薬：スニチニブ
スニチニブは、血管新生に関与する血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）、腫瘍増殖に関与する血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）、幹細胞因子受容体（KIT）、マクロファージコロニー刺激因子受容体（CSF-1R）、FMS様チロシンキナーゼ-3受容体（FLT-3）、ret前癌遺伝子（RET）などの受容体を標的にした分子標的薬です。
さまざまな受容体をマルチターゲットに阻害して、血管新生、腫瘍増殖などを抑制します。
主な治験参加条件
対象となる人
組織学的または細胞学的に淡明細胞がある腎細胞がん患者
測定可能病変を1つ以上ある患者
全身状態（Performance Status：PS）がKPS>=70
降圧剤使用の有無に関わらず、血圧が十分にコントロールされている患者
臓器機能が十分保持されている患者
年齢：18歳以上
性別：両方
対象とならない人
腎細胞がんに対して、抗VEGF療法または他の治験薬を含む全身抗がん治療を受けた患者
中枢神経系への転移がある患者。ただし、局所治療が完了し、本適応に対するコルチコステロイドの使用を治験薬投与開始の4週間以上前に中止している場合は許容。脳転移のあらゆる徴候または症状が治験薬投与開始前4週間以上にわたって安定していること
24か月以内の活動性の悪性腫瘍。局所かつ低リスクの前立腺がんの既往歴がある患者は、治癒的な意図で治療を受け、過去5年以内にPSAの再発がない場合に限り許容される
治験薬投与開始前21日以内の放射線による前治療歴。ただし、治験薬投与開始の2週間以上前に完了している骨病変に対する緩和放射線療法は許容
治験薬投与開始前3日以内に生ワクチンの摂取を受けた患者
尿中蛋白が1g/24h以上である患者
空腹時の総コレステロール値>300mg/dL、および/または空腹時トリグリセリド値>2.5×ULN
空腹時グルコース>1.5×ULNで定義されるコントロール不良な糖尿病
QTcが>480msの患者
出血性もしくは血栓性疾患または高度な出血のリスクがある患者。レンバチニブによる治療後、腫瘍縮小/壊死に伴う高度な出血の潜在的リスクがあるため、主要血管の腫瘍浸潤の程度を考慮する必要がある
治験薬投与開始前2週間以内の臨床的に意義のある喀血または腫瘍出血
治験薬投与開始前12か月以内に臨床的に意義のある心血管系障害の既往がある患者： NYHA分類によるクラス2を超えるうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害または血行動態不安定に伴う不整脈、もしくはMUGAスキャンまたは心エコーによる左室駆出率が施設基準値より低下が認められる患者
活動性の感染症
既知のヒト免疫不全ウイルス陽性患者
既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎患者
間質性肺疾患の既往歴がある、または所見が認められる
ステロイドの使用を要する肺臓炎の既往歴がある、または肺臓炎の合併が認められる
免疫不全と診断されている患者、または治験薬投与開始前7日以内慢性的にに全身ステロイド療法もしくは他の免疫抑制療法を受けている患者。治験中、生理学的濃度のコルチコステロイドの使用は許容される
過去2年間に全身療法（即ち、病態修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の使用）を要する活動性自己免疫疾患が認められる患者。ホルモン補充療法は全身療法とは判断されない
いずれかの治験薬または賦形剤に対して忍容でないことが知られている患者
パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）
パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。
ECOG パフォーマンスステータス
PS 0
全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例：軽い家事、事務作業
PS 2
歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3
限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4
全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす
出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページ より引用）
Karnofsky パフォーマンスステータス
スコア
患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない
100
正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90
軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80
かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする
70
自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60
自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50
病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある
40
動けず、適切な医療および看護が必要
30
全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20
非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10
死期が切迫している
0
死
WHO パフォーマンスステータス
スコア
患者の状態
0
全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1
肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2
歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3
限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4
全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5
死亡
出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」 より
治験情報に関する注意点
治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。
治験は｢ヘルシンキ宣言｣ に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣ を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣ という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。
治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと
※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTI やUMIN-CTR に登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。
試験概要詳細
試験の名称
進行性腎細胞癌患者を対象とした、一次治療としてのエベロリムス又はペムブロリズマブ併用時のレンバチニブとスニチニブ単剤の有効性及び安全性を比較する多施設共同、オープンラベル、無作為化、第3相試験
試験の概要
本治験は、進行性のRCCを有する患者に対する一次治療として、エベロリムス又はペムブロリズマブ併用時のレンバチニブとスニチニブ単剤の有効性及び安全性を比較する、多施設共同、オープンラベル、無作為化、第3相試験である
疾患名
腎細胞癌
試験薬剤名
E7080/エベロリムス
用法・用量
レンバチニブ18mg（1日1回経口投与）+エベロリムス5mg（1日1回経口投与）
試験薬剤名
E7080/MK-3475
用法・用量
レンバチニブ20mg（1日1回経口投与）+ペムブロリズマブ200mg（3週間ごとに静脈内投与）
対照薬剤名
スニチニブ
用法・用量
スニチニブ50mg（1日1回経口投与）の4週間投与2週間休薬
試験のフェーズ
フェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザイン
オープンラベル、無作為化、並行群間比較試験
目標症例数
735
適格基準
組織学的又は細胞学的に淡明細胞を有するRCCと診断された患者
RECIST 1.1に基づく測定可能病変を1つ以上有する患者
Karnofsky Performance Status（KPS>=70
降圧剤使用の有無に関わらず、血圧が十分にコントロールされている患者（スクリーニング時に収縮期血圧が150mmHg以下かつ拡張期血圧が90mmHg 以下で、Cycle1 Day 1の前1週間以内に降圧剤の変更がない）
臓器機能が十分保持されている患者
同意取得時の年齢が18歳以上（又は各国/地域において成人とみなされる18歳を超える年齢以上）の男性又は女性
年齢：18歳以上
性別：両方
除外基準
RCCに対して、抗VEGF療法又は他の治験薬を含む全身抗がん治療を受けた患者
中枢神経系への転移を有する患者。ただし、局所治療（例えば、全脳照射、手術又は放射線手術）が完了し、本適応に対するコルチコステロイドの使用を治験薬投与開始の4週間以上前に中止している場合は許容する。脳転移のあらゆる徴候（例えば、画像）又は症状が治験薬投与開始前4週間以上にわたって安定していること
24ヵ月以内の活動性の悪性腫瘍（RCC、完全に処置された皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌、子宮頚部又は膀胱の上皮内がんを除く）。局所かつ低リスクの前立腺がんの既往歴を有する患者は、治癒的な意図で治療を受け、過去5年以内にPSAの再発がない場合に限り許容される
治験薬投与開始前21日以内の放射線による前治療歴。ただし、治験薬投与開始の2週間以上前に完了している骨病変に対する緩和放射線療法は許容する
治験薬投与開始前30日以内に生ワクチンの摂取を受けた患者
尿中蛋白が1g/24 h以上である患者
空腹時の総コレステロール値>300mg/dL（又は>7.75mmol/L）、及び/又は空腹時トリグリセリド値>2.5×ULN（高脂血症治療薬の開始又は用量変更後の登録を可とする）
空腹時グルコース>1.5×ULNで定義されるコントロール不良な糖尿病（血糖降下薬の開始又は変更後の登録を可とする）
QTcが>480msの患者
出血性若しくは血栓性疾患又は高度な出血のリスクを有する患者。レンバチニブによる治療後、腫瘍縮小/壊死に伴う高度な出血の潜在的リスクがあるため、主要血管の腫瘍浸潤の程度を考慮する必要がある
治験薬投与開始前2週間以内の臨床的に意義のある喀血又は腫瘍出血
治験薬投与開始前12ヵ月以内に臨床的に意義のある心血管系障害の既往を有する患者：New York Heart Association（NYHA）分類によるクラスIIを超えるうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害または血行動態不安定に伴う不整脈、若しくはMUGAスキャン又は心エコーによる左室駆出率（LVEF）が施設基準値より低下が認められる患者
活動性の感染症（全身性の治療を要する感染症）
既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者
既知の活動性B型肝炎（例えば、HBsA 陽性）又はC型肝炎（例えば、HCV RNA［定性］が認められる）患者
間質性肺疾患の既往歴を有する、又は所見が認められる
ステロイドの使用を要する肺臓炎（非感染性）の既往歴を有する、又は肺臓炎の合併が認められる
免疫不全と診断されている患者、又は治験薬投与開始前7日以内慢性的に全身ステロイド療法（プレドニゾン10mg/da又は当量を超える）若しくは他の免疫抑制療法を受けている患者。治験中、生理学的濃度のコルチコステロイド（プレドニゾン10mg/day又は当量まで）の使用は許容される
過去2年間に全身療法（即ち、病態修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤の使用）を要する活動性自己免疫疾患（乾癬は除く）が認められる患者。ホルモン補充療法（サイロキシン補充療法、インスリン補充療法、副腎機能不全又は下垂体機能不全に対する生理学的濃度のコルチコステロイド補充療法等）は全身療法とは判断されない
いずれかの治験薬又は賦形剤に対して忍容でないことが知られている患者
主要な評価項目
独立画像判定による無増悪生存期間
主要な評価方法
副次的な評価項目
副次的な評価方法
予定試験期間
2016年10月13日～2020年1月15日
出典：医薬品情報データベースiyakuSearch より
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