高リスク筋層非浸潤性膀胱がんに対するペムブロリズマブの治験

治験名

KEYNOTE-676

Bacillus Calmette-Guerin(BCG)導入療法後に持続または再発した高リスク筋層非浸潤性膀胱がん(NMIBC)患者を対象としたMK-3475とBCGの併用療法の有効性と安全性を評価するための無作為化実薬対照第3相試験

治験概要:

高リスク筋層非浸潤性膀胱がんに対する治験。BCG導入療法後に持続または再発した患者さんが対象です。
ペムブロリズマブ+BCG療法とBCG療法を比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、550人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、多施設共同、無作為化、非盲検、対照薬比較、並行群間。
試験群:ペムブロリズマブ+BCG療法
対照群:BCG療法
完全奏効率、無イベント生存期間、無再発生存期間、全生存期間、疾患特異的生存期間、膀胱全摘除術までの期間などで評価します。

疾患解説:高リスク筋層非浸潤性膀胱がん

高リスク筋層非浸潤性膀胱がんは、筋層に浸潤していない高リスクの膀胱がんです。
膀胱は、内側から「粘膜上皮」「基底部」「粘膜下層」「筋層」「脂肪」の5つの層で構成されています。筋層非浸潤性がんとは、粘膜下層までにとどまり、筋層に達していないものです。
また、膀胱がんでは採取したがん細胞の組織を病理診断し、各種の画像診断とあわせて、再発や進展のリスク分類を行います。本治験の対象となる高リスクは、以下の条件のいずれかを含むものです。
・T1(筋層には浸潤していないが粘膜下層まで達している)
・ハイグレード(細胞の形が正常な細胞と比べて異なっている度合いが高い)
・上皮内がん(併発も含む)
・多発、再発
高リスク群や上皮内がんの場合は、抗がん剤膀注療法での効果は期待できないため、BCG膀注療法か膀胱全摘かの選択になります。高リスク群に対してもBCG膀注療法は再発の抑制効果があることが確認されているため、可能な限りBCG膀注療法が行われますが、BCG膀注療法が適さない場合、治療効果が乏しくなることもあります。また、根治的膀胱全摘除術が不適格であると診断されたり、根治的膀胱全摘除術を希望しない患者さんに対してBCG膀注療法や根治的膀胱全摘除術の代わりになる治療法(薬)の開発が求められています。

低リスク単発、初発、3cm未満、Ta、ローグレード、上皮内がん併発なしのすべてを満たす
中リスクTa-1、ローグレード、上皮内がん併発なし、多発性あるいは大きさが3cm以上
高リスクT1、ハイグレード、上皮内がん(上皮内がん併発も含む)、多発、再発のいずれかを含む

出典:日本泌尿器学会,編:膀胱がん診療ガイドライン2015年版,医学図書出版,2015.

出典:日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会編:腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約 2011 年4月(第1版),金原出版.より作成

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

対照薬:膀胱内BCG注入療法

膀胱内BCG注入療法は、結核予防ワクチンのBCGを膀胱に刺して注入する治療法です。
上皮内がんや表在性のがんに対して行われます。
BCG膀注療法を行うと8割以上が再発しないとの報告がありますが、BCG膀注療法を行っても約2割の人は再発します。再発した場合に、もう1度BCG膀注療法をするか、内視鏡による切除を行うか、あるいは膀胱全摘するかは、再発したときのリスク分類や年齢、全身の状態などによって変わってきます。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 膀胱の筋層非浸潤性移行上皮がんと確定診断された患者
  • 高リスク筋層非浸潤性膀胱がんの治療として1コースの十分なBCG導入療法を受けた患者
  • 十分なBCG導入療法後に、高リスク筋層非浸潤性膀胱がんの持続または再発が認められる患者
  • 膀胱鏡検査/TURBTを受け、切除可能なすべての病変を切除している患者
  • バイオマーカー解析用に組織検体を提供できる患者
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0、1または2の患者
  • 適切な臓器機能がある患者
  • 投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、試験実施計画書に詳述する避妊法を使用することおよび精子提供をしないことに同意した男性患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者:妊娠可能な女性に該当しない、または妊娠可能な女性であるが、投与期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、試験実施計画書に詳述する避妊法を使用することに同意した女性患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • BCG導入療法後もT1の持続が認められる患者
  • 筋層浸潤性、切除不能な局所進行性または転移性の尿路上皮がんの患者
  • 膀胱以外の尿路上皮に筋層非浸潤性移行上皮がんを併発している患者、浸潤性上部尿路がんを併発している患者、または浸潤性前立腺移行上皮がんが認められる患者
  • 治験薬の無作為割付け前72時間以内の尿妊娠検査の結果が陽性であった妊娠可能な女性
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の補助刺激性または共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者
  • 治験薬初回投与前4週間以内にがんに対する全身性の治療を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、または治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去3年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者。なお、間質性肺疾患/肺臓炎には放射線性肺臓炎を含む
  • BCGに対する以下のいずれかの禁忌がある患者:BCG敗血症またはBCGによる全身性感染症の既往、持続的かつ完全膀胱機能不全による尿失禁、または過去のBCG注入で発現した有害事象により投与を中止し、BCGを再投与できない
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • HIV感染の既往がある患者
  • B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者
  • 活動性結核が示された患者
  • 妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称Bacillus Calmette-Guerin(BCG)導入療法後に持続又は再発した高リスク筋層非浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者を対象としたMK-3475とBCGの併用療法の有効性と安全性を評価するための無作為化実薬対照第III相試験(KEYNOTE-676)
試験の概要本試験では、十分なBacillus Calmette-Guerin(BCG)導入療法後に持続又は再発した高リスク筋層非浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者を対象として、MK-3475とBCGの併用療法の有効性と安全性をBCG単独療法と比較検討する
主要仮説として、CIS併発患者において、MK-3475とBCGの併用投与は、BCG単独投与と比較して、中央病理診断機関が評価したCRRが有意に高くなる
疾患名高リスク筋層非浸潤性膀胱癌
試験薬剤名MK-3475+BCG
用法・用量MK-3475200mg静脈内投与、3週間間隔(Q3W)を35回(約2年間)。BCG50mg(湿重量)の導入療法及び維持療法
対照薬剤名BCG
用法・用量BCG50mg(湿重量)の導入療法及び維持療法
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン多施設共同、無作為化、非盲検、対照薬比較、並行群間
目標症例数550
適格基準
  • 盲検下の独立した中央判定機関(BICR)により組織学的に膀胱の筋層非浸潤性移行上皮癌(T1、High grade Ta及び/又はCIS)と確定診断された患者
  • 高リスクNMIBCの治療として1コースの十分なBCG導入療法を受けた患者
  • 十分なBCG導入療法後に、高リスクNMIBCの持続又は再発が認められる患者
  • 膀胱鏡検査/TURBTを受け、切除可能なすべての病変を切除している患者
  • バイオマーカー解析用に組織検体を提供できる患者
  • Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance Statusが0、1又は2の患者
  • 適切な臓器機能を有する患者
  • 投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、試験実施計画書に詳述する避妊法を使用すること及び精子提供をしないことに同意した男性患者
  • 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者:妊娠可能な女性に該当しない、又は妊娠可能な女性であるが、投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、試験実施計画書に詳述する避妊法を使用することに同意した女性患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • BCG導入療法後もT1の持続が認められる患者
  • 筋層浸潤性(T2、T3、T4)、切除不能な局所進行性又は転移性の尿路上皮癌の患者
  • 膀胱以外の尿路上皮(すなわち、尿道、尿管又は腎盂)に筋層非浸潤性移行上皮癌を併発している患者、浸潤性上部尿路癌を併発している患者、又は浸潤性前立腺移行上皮癌(T1以上の病変又は導管内浸潤を含む)が認められる患者
  • 治験薬の無作為割付け前72時間以内の尿妊娠検査の結果が陽性であった妊娠可能な女性
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性又は共抑制性T細胞受容体(CTLA-4、OX-40、CD137等)を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
  • 治験薬初回投与前4週間以内にがんに対する全身性の治療(治験薬も含む)を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去3年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療(疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者。なお、間質性肺疾患/肺臓炎には放射線性肺臓炎を含む
  • BCGに対する以下のいずれかの禁忌がある患者:BCG敗血症又はBCGによる全身性感染症の既往、持続的かつ完全膀胱機能不全による尿失禁、又は過去のBCG注入で発現した有害事象により投与を中止し、BCGを再投与できない
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
  • HIV感染の既往を有する患者
  • B型肝炎(HBs抗原陽性)又は活動性のC型肝炎[HCVRNA(定性)陽性]を有する患者
  • 活動性結核が示された患者
  • 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法盲検下の独立した中央判定機関(BICR)による完全奏効率(CRR)
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
副次的な評価方法無イベント生存期間(EFS)
無再発生存期間(RFS)
全生存期間(OS)
疾患特異的生存期間(DSS)
膀胱全摘除術までの期間
12ヵ月EFS率
奏効期間(DOR)
12ヵ月DOR率
European Organisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC)QoL質問票Core30(QLQ-C30)における、真の悪化までの期間(TTD)
有害事象を発現した患者数
有害事象により治験薬の投与を中止した患者数
EORTCQLQ-C30の全般的な健康状態/QoL(項目29及び項目30)
EORTCQLQ-C30の複数項目及び単項目のスケール
EORTCQLQ-NMIBC24スコア
European Quality of Life(EuroQoL)-5の程度及び5段階の質問票(EQ-5D-5L)により評価される健康効用値
予定試験期間2019年4月15日~2024年11月25日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより