PD-L陽性の再発または転移性頭頸部がんに対するペムブロリズマブ+レンバチニブ併用療法の治験

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治験名

LEAP-010試験

PD-L1陽性の再発または転移性頭頸部扁平上皮がん患者さんを対象に1次治療としてペムブロリズマブとレンバチニブ併用療法の有効性および安全性をペムブロリズマブ単独療法と比較する無作為化プラセボ対照二重盲検第3相試験

治験概要:

再発または転移性頭頸部扁平上皮がんに対する治験。PD-L1陽性の患者さんが対象です。
ペムブロリズマブ+レンバチニブとペムブロリズマブ+プラセボを比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、500人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、無作為化、並行群間、多施設共同、二重盲検比較試験。
試験群:ペムブロリズマブ+レンバチニブ
対照群:ペムブロリズマブ+プラセボ
奏効率、無増悪生存期間、全生存期間、奏効期間、有害事象患者数、有害事象で投与中止した患者数などで評価します。

疾患解説:頭頸部がん

頭頸部がんは、文字通り「頭部」と「頸部(首の部分)」、脳より下鎖骨より上にできたがんの総称です。主な種類は、咽頭がん、口腔がん、喉頭がん、鼻、副鼻腔がん、唾液腺がん、甲状腺がんなどがあります。咽頭は、さらに詳細に上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がんに分類されます。脳腫瘍は、頭頸部がんには分類されません。
頭頸部がんのうち口腔がん、咽頭がんの罹患数は、2013年の国立がん研究センターのがん統計によると男性で約13200人、女性で約5800人、男女合計で約19000人、全部位の約2%程度です。死亡数も男性で約5000人、女性で約2000人、合計で約7000人と、部位別でみると比較的少ないですが、発生原因や治療法、予後が異なるのが特徴です。
頭頸部がんのほとんどは、扁平上皮という組織ががん化したものです。がんが発生した器官の違いによって症状はさまざまです。口腔がんである舌がんでは、舌がしみたり痛みがあるなどの症状があることもありますが、ほとんどの頭頸部がんでは初期には自覚症状がみられないこともあります。首のしこりやのどの違和感など、すこしでも気になる症状があれば検査を受けることが大切です。

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:レンバチニブ

レンバチニブは、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体と繊維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、Transfectionがん原遺伝子(RET)を阻害する分子標的薬です。
VEGF受容体1~3を阻害することで、血管新生を抑制し抗腫瘍効果を発揮します。また、ほかの血管新生阻害薬では標的とならなかった、FGF受容体も阻害するため、より強力に血管新生を抑制します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 組織学的に再発または転移性頭頸部扁平上皮がんと確定診断され、局所療法により治療が不可能と判断された患者
  • 頭頸部扁平上皮がんと新たに診断された患者は、病期分類がM1/ステージ4でなければならない
  • 腫瘍の原発部位が中咽頭、口腔、下咽頭または喉頭である患者
    腫瘍の原発部位が上咽頭または不明である場合は不適格とする
  • レンバチニブ/プラセボの最後の投与後少なくとも30日間は、治療期間中に承認された避妊法を使用する、またはこの期間中に異性間の性交を控えることに同意した男性患者
  • 妊娠も授乳もしておらず妊娠可能な女性に該当しない、または妊娠可能な女性であるが治療期間中およびペンブロリズマブ投与後少なくとも120日間、またはレンバチニブ/プラセボ投与後30日間のいずれか最後の時点で承認された避妊法を使用する、またはこの期間中に異性間の性交を控えることに同意した女性患者
  • 測定可能病変がある患者
    放射線が照射された腫瘍病変は、その病変で病勢進行が確認できれば測定可能病変とする
  • HPV感染の有無の判定結果がある中咽頭がん患者
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0~1の患者
  • 高血圧治療薬の使用有無を問わず、血圧が十分にコントロールされている患者
  • 適切な臓器機能がある患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 過去にペムブロリズマブもしくはレンバチニブの投与が禁忌となった患者またはこれらの薬剤の成分に対する重度の過敏症が認められた患者
  • グレード3以上の消化管または非消化管瘻孔がある患者
  • 経口製剤の消化吸収を妨げると治験担当医師が判断する消化管状態または処置歴がある患者
  • 治験薬初回投与前12か月以内に臨床的に重大な心血管系の機能不全の既往がある患者
  • 根治目的での局所療法による治療が可能な患者
  • 局所進行頭頸部扁平上皮がんに対する根治目的での全身性の治療の終了後6か月以内に病勢進行が認められた患者
  • 治験薬初回投与前3週間以内に大手術を受けた患者
  • 経口または経鼻胃チューブによるカプセルの飲み込みや懸濁液の摂取が困難な患者
  • レンバチニブまたはペムブロリズマブによる治療歴のある患者
  • 同意取得時に局所進行病変に対する全身性の治療の最終投与から6か月経過していない患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の補助刺激性もしくは共抑制性T 細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者
  • 無作為割付け前4週間以内にがんに対する全身性の治療を受けた患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に放射線療法を受けた患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、または治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去3年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者
    ただし、根治的治療を受けた皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、上皮内がんの患者は組入れ可能である
  • 活動性の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎がある患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者。ただし、補充療法は、この全身性の治療とみなさず、使用可能である
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • ヒト免疫不全ウイルス感染の既往がある患者
  • B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者
  • 活動性結核の既往がある患者
  • 妊娠中または授乳中の女性患者、もしくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者またはパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴がある患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患または薬物乱用障害がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称PD-L1陽性の再発又は転移性頭頸部扁平上皮癌(R/M HNSCC)患者を対象に1次治療としてペムブロリズマブ(MK-3475)とレンバチニブ(E7080/MK-7902)併用療法の有効性及び安全性をペムブロリズマブ単独療法と比較する無作為化プラセボ対照二重盲検第III相試験(LEAP-010試験)
試験の概要PD-L1陽性の再発又は転移性頭頸部扁平上皮癌(R/M HNSCC)患者を対象に1次治療としてペムブロリズマブ(MK-3475)とレンバチニブ(E7080/MK-7902)併用療法の有効性及び安全性をペムブロリズマブ単独療法と比較する
仮説1:ペムブロリズマブ+レンバチニブは、ペムブロリズマブ+プラセボと比較して、BICRがRECIST1.1に基づき評価したORRで優越性を示す
仮説2:ペムブロリズマブ+レンバチニブは、ペムブロリズマブ+プラセボと比較して、BICRがRECIST1.1に基づき評価したPFSで優越性を示す
仮説3:ペムブロリズマブ+レンバチニブは、ペムブロリズマブ+プラセボと比較して、OSで優越性を示す
疾患名頭頸部扁平上皮癌
試験薬剤名ペムブロリズマブ+レンバチニブ
用法・用量ペムブロリズマブ200mgIVQ3W(疾患進行又は許容できない有害事象発現まで、若しくは、35コースの投与完了まで(~約2年))+レンバチニブ20mgPOQD(疾患進行又は許容できない有害事象発現まで)
対照薬剤名ペムブロリズマブ+プラセボ
用法・用量ペムブロリズマブ200mgIVQ3W(疾患進行又は許容できない有害事象発現まで、若しくは、35コースの投与完了まで(~約2年))+プラセボPOQD(疾患進行又は許容できない有害事象発現まで)
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン無作為化、並行群間、多施設共同、二重盲検比較試験
目標症例数500
適格基準
  • 組織学的に再発又は転移性頭頸部扁平上皮癌と確定診断され、局所療法により治療が不可能と判断された患者
    注:頭頸部扁平上皮癌と新たに診断された患者は、病期分類がM1/StageIVでなければならない
  • 腫瘍の原発部位が中咽頭、口腔、下咽頭又は喉頭である患者
    注:腫瘍の原発部位が上咽頭(組織型を問わない)又は不明である場合は不適格とする
  • レンバチニブ/プラセボの最後の投与後少なくとも30日間は、治療期間中に承認された避妊法を使用する、又はこの期間中に異性間の性交を控えることに同意した男性患者
  • 妊娠も授乳もしておらず妊娠可能な女性に該当しない、又は妊娠可能な女性であるが治療期間中(または経口避妊薬の試験治療開始の14日前)およびペンブロリズマブ投与後少なくとも120日間、またはレンバチニブ/プラセボ投与後30日間のいずれか最後の時点で承認された避妊法を使用する、又はこの期間中に異性間の性交を控えることに同意した女性患者
  • RECIST1.1に基づきBICRが評価した測定可能病変を有する患者
    注:放射線が照射された腫瘍病変は、その病変でPDが確認できれば測定可能病変とする
  • HPV感染の有無の判定結果を有する中咽頭癌患者
  • Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance Statusが0~1の患者
  • 高血圧治療薬の使用有無を問わず、血圧が十分にコントロールされている患者
  • 適切な臓器機能を有する患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 過去にペムブロリズマブ若しくはレンバチニブの投与が禁忌となった患者又はこれらの薬剤の成分に対する重度の過敏症(Grade3以上)が認められた患者
  • Grade3以上の消化管又は非消化管瘻孔を有する患者
  • 経口製剤の消化吸収を妨げると治験担当医師が判断する消化管状態又は処置歴を有する患者
  • 治験薬初回投与前12ヵ月以内に臨床的に重大な心血管系の機能不全[New York Heart Association(NYHA)ClassIIを超えるうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞若しくは脳血管障害/一過性脳虚血発作(TIA)/脳卒中、心血管再建術、又は不安定な血行動態に伴う不整脈等]の既往を有する患者
  • 根治目的での局所療法による治療が可能な患者
  • 局所進行頭頸部扁平上皮癌に対する根治目的での全身性の治療の終了後6ヵ月以内にPDが認められた患者
  • 治験薬初回投与前3週間以内に大手術を受けた患者
  • 経口又は経鼻胃チューブによるカプセルの飲み込みや懸濁液の摂取が困難な患者
  • レンバチニブ又はペムブロリズマブによる治療歴のある患者
  • 同意取得時に局所進行病変に対する全身性の治療の最終投与から6ヵ月経過していない患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性若しくは共抑制性T細胞受容体(CTLA-4、OX-40、CD137等)を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
  • 無作為割付け前4週間以内にがんに対する全身性の治療(治験薬も含む)を受けた患者
  • 治験薬初回投与前2週間以内に放射線療法を受けた患者
  • 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法(プレドニゾロン換算で10mg/日超)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 過去3年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
    注:ただし、根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、上皮内がん(例:上皮内乳癌及び子宮頸部上皮内癌)の患者は組入れ可能である
  • 活動性のCNSへの転移又は癌性髄膜炎を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療(疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者。ただし、補充療法(例:チロキシン、インスリン、又は副腎不全若しくは下垂体不全に対する生理的用量のコルチコステロイド補充療法など)は、この全身性の治療とみなさず、使用可能である
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
  • ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の既往を有する患者
  • B型肝炎(HBs抗原陽性)又は活動性のC型肝炎[HCV RNA(定性)陽性]を有する患者
  • 活動性結核の既往を有する患者(結核菌、Bacillus tuberculosis)
  • 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院から治験薬最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴を有する患者
  • 治験の実施に影響を与える可能性があると判断された精神疾患又は薬物乱用障害を有する患者
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法奏効率(ORR)[期間:最大約24か月]
無増悪生存期間(PFS)[期間:最大約30か月]
全生存期間(OS)[期間:最大約44か月]
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
副次的な評価方法奏効期間(DOR))[期間:最大約44か月]
有害事象患者数[期間:最大約44か月]
有害事象により治験薬投与を中止した患者数[期間:最大約44か月]
予定試験期間2020年6月9日~2023年11月13日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより