局所進行性・転移性尿路上皮がんを対象としたエンフォツマブベドチンと化学療法の治験

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治験名

EV-301

前治療歴のある局所進行性または転移性尿路上皮がん患者を対象としたエンフォツマブベドチンと化学療法を比較する非盲検ランダム化第3相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

局所進行性または転移性尿路上皮がんに対する治験。プラチナ製剤を含む化学療法歴があり、免疫チェックポイント阻害薬による治療中または治療後に病勢進行が認められた成人患者さんが対象です。エンフォツマブベドチンとドセタキセル、パクリタキセル、ビンフルニンのいずれかによる化学療法を比較して有効性を評価する臨床試験です。登録予定数は550人。試験デザインは、非盲検、ランダム化試験。フェーズは、第3相臨床試験。比較する対象は試験群：エンフォツマブベドチン対照群：ドセタキセル、パクリタキセル、ビンフルニンのいずれかによる化学療法で主要評価項目は全生存期間、副次的な評価項目は、無増悪生存期間、全奏効率などで評価します。

疾患解説：尿路上皮がん

尿路がんは、膀胱、尿管、腎盂、尿道にできたがんの総称です。このうち最も発生頻度の高いのが、膀胱がんです。尿路がんの約95％は尿路上皮と呼ばれる粘膜から発生し、尿路上に多発したり、再発を繰り返すのが特徴です。尿路上皮組織から発生するがんを尿路上皮がんといいます。厚生労働省大臣官房統計情報部の人口動態統計によると、膀胱がんによる死亡数は、2002年に5138人、2006年に6126人、2010年に6804人、腎盂がんによる死亡数は2002年に781人、2006年に1200に人、2010年に1558人、尿管がんの死亡数も2002年に852人、2006年に1105人、2010年に1593人と増加傾向にあります。膀胱がんの主な自覚症状は、血尿と頻尿、排尿時の痛みなどがありますが、早期にはこうした症状がないこともあります。腎盂・尿管がんで最も多い症状も血尿です。尿管がふさがったり、がんが周囲へ浸潤したばあいは、腰、背中、脇腹などに痛みがおこることがあり、尿管結石に似た症状が起こることがあります。

治験薬：エンフォツマブベドチン

エンフォツマブベドチンは、抗ネクチン-4モノクローナル抗体に微小管阻害作用をもつ低分子薬剤を結合させた抗体薬物複合体（ADC）です。 ADCは、がん細胞の標的とした抗体と抗体に付加した薬物をがん細胞内に選択的に届けることで、正常細胞への影響を少なくしがん細胞を攻撃するように設計された薬剤です。エンフォツマブベドチンは、ネクチン-4を標的したがん細胞に選択的に結合したあと、微小管障害作用を持つ薬を放出することでがん細胞の増殖を抑制します。

対照薬：ドセタキセル

ドセタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。ドセタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。タキサン系は水に溶けにくいため、無水エタノール（アルコール）を含んだ液体に溶かして使用されますが、ドセタキセルはアルコールに溶かさずに使用できる薬もあります。

対照薬：パクリタキセル

パクリタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。パクリタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
各国の規制に従って法的に成人である被験者尿路上皮がん（膀胱、腎盂、尿管または尿道のがん）。扁平分化（移行細胞）または混合細胞型を伴う尿路上皮がんの被験者は適格局所進行性または転移性病変に対する免疫チェックポイント阻害薬による治療中または治療後に画像評価による病勢進行または再発が認められた被験者転移性／局所進行性病変に対するプラチナ製剤を含むレジメン（シスプラチンまたはカルボプラチン）による治療歴がある被験者（術前補助療法または術後補助療法を含む）。プラチナ製剤が術後補助療法／術前補助療法として投与された場合、治療終了から12か月以内に進行が認められていなければならないベースライン時に画像評価により転移性または局所進行性病変があることが確認されている治験薬投与前に中央検査会社に提出する腫瘍組織の保存検体が得られていること。腫瘍組織の保存検体が得られていない場合、新たに腫瘍組織検体を採取の上、提供すること全身状態（Performance Status：PS）が0または1 ベースライン時の臨床検査値が以下に該当好中球絶対数（ANC）1500/mm^3以上血小板数100×10^9/L以上ヘモグロビン9g/dL以上血清総ビリルビンが基準値上限の1.5倍以下、Gilbert病患者の場合は基準値上限の3倍以下各治験実施医療機関の基準に基づく推定または24時間蓄尿によるクレアチニンクリアランスが30mL/min以上アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが基準値上限の2.5倍以下、肝転移がある場合は基準値上限の3倍以下女性の場合、以下のいずれかに該当妊娠する可能性のない被験者: スクリーニング時に閉経している被験者、または外科的避妊手術を受けた被験者妊娠する可能性のある被験者：試験期間中および治験薬の最終投与後の少なくとも6か月間妊娠しないことに同意した被験者 Day 1以前7日以内の尿または血清妊娠検査で陰性の被験者異性間の性交渉を伴う場合は、スクリーニング期間、試験期間、治験薬の最終投与後の少なくとも6か月間、コンドームの使用に加え、各国で認められた基準に基づき確立された避妊法から1種類の避妊法をとることに合意した被験者女性被験者の場合、スクリーニング期間、試験期間、治験薬の最終投与後の少なくとも6か月間に、授乳または卵子提供を行わないことへの同意男性被験者とその配偶者／パートナーの間で妊娠の可能性がある場合スクリーニングから治験薬の最終投与後の6か月間以上、男性用コンドームを使用することへの同意。男性被験者が精管結紮などの不妊処置をしていない場合はスクリーニング開始から試験期間、治験薬の最終投与後の6か月間以上は、各国で認められた基準に基づき確立された一つの避妊法をとることへの同意男性被験者の場合は、スクリーニング開始から治験薬の最終投与後の少なくとも6か月間精子提供をしないことへの同意妊娠中あるいは授乳中のパートナーのいる男性被験者については、治験開始から治験薬の最終投与後の少なくとも6か月間の妊娠期間の間、あるいは授乳期間の間、禁欲を維持するか、コンドームを使用することへの同意現行の治験薬投与期間中、他の介入試験に参加しないことに同意する被験者年齢：20歳以上性別：両方
対象とならない人
既存のグレード 2以上の感覚性または運動性ニューロパチーがある被験者活動性中枢神経転移がある被験者。中枢神経転移の治療を受けている被験者については、以下の条件をすべて満たせば参加可中枢神経転移がスクリーニング前の少なくとも6週間にわたって臨床的に安定していること中枢神経転移に対してステロイド投与を要する場合、少なくとも2週間プレドニゾン20mg/Day相当以下の用量で変更がないことベースライン時の撮像で新たな脳転移や脳転移拡大の所見が認められないこと軟髄膜病変がないこと前治療に伴う臨床的に重要な毒性が持続している被験者 EVまたは他のモノメチルアウリスタチンEを含むADCの投与歴がある被験者尿路上皮がんに対して、対照群で利用可能なすべての治験治療による化学療法の治療歴がある被験者局所進行性または転移性尿路上皮がんに対して、治療終了から12か月以内に再発した場合の術後補助療法または術前補助療法としての化学療法を含め、2つ以上の化学療法レジメンを受けている被験者治験薬の初回投与前3年以内の別の悪性腫瘍の既往、または過去に診断された悪性腫瘍の残存病変を示す所見がある被験者 EVの初回投与時点で感染に対して抗菌薬を全身に投与中の被験者活動性B型肝炎または活動性C型肝炎が確認されている被験者ヒト免疫不全ウイルス感染の既往が確認されている被験者治験薬の初回投与前6か月以内の脳血管疾患、不安定狭心症、心筋梗塞またはNew York Heart Association Class 3～4に相当する心症状の既往が確認されている被験者治験薬の初回投与前4週間以内に放射線治療または大手術を受けた被験者治験薬の初回投与2週間前の時点で化学療法、生物学的製剤、治験薬および／または免疫療法による抗がん治療が完了していない被験者 EVまたはEV製剤中に含まれる賦形剤に対し過敏症の既往のある被験者；または、チャイニーズハムスター卵巣細胞で作成した生物学的製剤に対して過敏症であることが知られている被験者以下のいずれかに対して過敏症であることが知られている被験者：ドセタキセル、または、製品ラベルに記載された賦形剤のいずれかパクリタキセル、または、製品ラベルに記載された賦形剤のいずれかビンフルニン、または製品ラベルに記載された賦形剤のいずれか（その他のビンカアルカロイドを含む）活動性角膜炎または角膜潰瘍が確認されている被験者その他の臨床状態により治験薬の投与を受けられない、治験薬の投与に耐えられないまたは追跡調査をできない可能性があると治験責任医師等が判断した被験者治験薬の初回投与前3カ月以内にコントロール不良の糖尿病の既往がある被験者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称	前治療歴のある局所進行性又は転移性尿路上皮癌患者を対象としたEnfortumab Vedotinと化学療法を比較する非盲検、ランダム化第3相試験（EV-301）
試験の概要	本治験は、プラチナ製剤を含む化学療法歴を有し、免疫チェックポイント阻害薬による治療中又は治療後に病勢進行が認められた成人の局所進行性又は転移性尿路上皮癌患者を対象とする国際共同非盲検ランダム化第3相試験である。被験者を1:1の割合でendortumab vedotin (EV)又は化学療法のいずれかにランダムに割り付ける。Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）、地域及び肝転移により被験者を層別する
疾患名	尿路上皮癌
試験薬剤名	enfortumab vedotin / ASG-22CE
用法・用量	28日を1サイクルとして、各サイクルの1、 8、 15日目に静脈投与する
対照薬剤名	化学療法 (docetaxel、 vinflunine、 paclitaxelのいずれか)
用法・用量	21日を1サイクルとして、各サイクルの1日目に静脈投与する
試験のフェーズ	フェーズ３（第３相臨床試験）
試験のデザイン	非盲検、ランダム化試験
目標症例数	550
適格基準	同意書に署名する時点で各国の規制に従って法的に成人である被験者組織学的又は細胞学的に尿路上皮癌（すなわち膀胱、腎盂、尿管又は尿道の癌）を有することが確認されている被験者。扁平分化（移行細胞）又は混合細胞型を伴う尿路上皮癌の被験者は適格とする局所進行性又は転移性病変に対するCPI（抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体）による治療中又は治療後に画像評価による病勢進行又は再発が認められた被験転移性／局所進行性病変に対するプラチナ製剤を含むレジメン（シスプラチン又はカルボプラチン）による治療歴がある被験者（術前補助療法又は術後補助療法を含む）。プラチナ製剤が術後補助療法／術前補助療法として投与された場合、治療終了から12カ月以内に進行が認められていなければならないベースライン時に画像評価により転移性又は局所進行性病変を有することが確認された被験者治験薬投与前に中央検査会社に提出する腫瘍組織の保存検体が得られていること。腫瘍組織の保存検体が得られていない場合、新たに腫瘍組織検体を採取の上、提供すること ECOG PSが0又は1の被験者ベースライン時の臨床検査値が以下に該当する被験者好中球絶対数（ANC）1500/mm^3以上血小板数100×10^9/L以上ヘモグロビン9g/dL以上血清総ビリルビンが基準値上限（ULN）の1.5倍以下、Gilbert病患者の場合はULNの3倍以下各治験実施医療機関の基準に基づく推定又は24時間蓄尿によるクレアチニンクリアランス（CrCl）が30 mL/min以上（CrClの代わりに糸球体濾過量［GFR］も使用可能）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）がULNの2.5倍以下、肝転移を有する場合はULNの3倍以下女性の場合、以下のいずれかに該当する被験者妊娠する可能性のない被験者: スクリーニング時に閉経している被験者（特に他の病理学的あるいは生理学的な原因が無いにも関わらず1年以上月経がない）、又は外科的避妊手術を受けた被験者（例：子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）妊娠する可能性のある被験者：試験期間中及び治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間妊娠しないことに同意した被験者 Day1以前7日以内の尿又は血清妊娠検査で陰性の被験者（結果が偽陽性で、妊娠していないと確認されたことが記録されている被験者は参加に適格とする）異性間の性交渉を伴う場合は、スクリーニング期間、試験期間、治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間、コンドームの使用に加え、各国で認められた基準に基づき確立された避妊法から1種類の避妊法をとることに合意した被験者女性被験者の場合、スクリーニング期間、試験期間、治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間に、授乳又は卵子提供を行わないことに同意していること男性被験者とその配偶者／パートナーの間で妊娠の可能性がある場合は、スクリーニングから治験薬の最終投与後の6カ月間以上、男性用コンドームを使用する事に同意する事。男性被験者が精管結紮等の不妊処置をしていない場合はスクリーニング開始から試験期間、治験薬の最終投与後の6カ月間以上は、各国で認められた基準に基づき確立された一つの避妊法をとる事に同意していること男性被験者の場合は、スクリーニング開始から治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間精子提供をしない事に同意していること妊娠中あるいは授乳中のパートナーのいる男性被験者については、治験開始から治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間の妊娠期間の間、あるいは授乳期間の間、禁欲を維持するか、コンドームを使用する事に同意していること現行の治験薬投与期間中、他の介入試験に参加しないことに同意する被験者年齢：20歳以上性別：両方
除外基準	既存のGrade 2以上の感覚性又は運動性ニューロパチーを有する被験者活動性中枢神経（CNS）転移を有する被験者。CNS転移の治療を受けている被験者については、以下の条件をすべて満たせば参加を認める CNS転移がスクリーニング前の少なくとも6週間にわたって臨床的に安定していること CNS転移に対してステロイド投与を要する場合、少なくとも2週間プレドニゾン20mg/Day相当以下の用量で変更がないことベースライン時の撮像で新たな脳転移や脳転移拡大の所見が認められないこと軟髄膜病変がないこと前治療に伴う臨床的に重要な毒性が持続している被験者 EV又は他のモノメチルアウリスタチンE（MMAE）を含むADCの投与歴がある被験者尿路上皮癌に対して、対照群で利用可能なすべての治験治療による化学療法の治療歴がある被験者局所進行性又は転移性尿路上皮癌に対して、治療終了から12カ月以内に再発した場合の術後補助療法又は術前補助療法としての化学療法を含め、2つ以上の化学療法レジメンを受けている被験者治験薬の初回投与前3年以内の別の悪性腫瘍の既往、又は過去に診断された悪性腫瘍の残存病変を示す所見がある被験者 EVの初回投与時点で感染（ウイルス、細菌又は真菌）に対して抗菌薬を全身に投与中の被験者活動性B型肝炎（例：HBsAg陽性）又は活動性C型肝炎（例：HCV RNA［定性］を検出）が確認されている被験者ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（HIV 1又は2）の既往が確認されている被験者治験薬の初回投与前6カ月以内の脳血管疾患（脳卒中又は一過性脳虚血発作）、不安定狭心症、心筋梗塞又はNew York Heart Association Class III～IVに相当する心症状（うっ血性心不全など）の既往が確認されている被験者治験薬の初回投与前4週間以内に放射線治療又は大手術を受けた被験者治験薬の初回投与2週間前の時点で化学療法、生物学的製剤、治験薬及び／又は免疫療法による抗がん治療が完了していない被験者 EV又はEV製剤中に含まれる賦形剤に対し過敏症の既往のある被験者；又は、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で作成した生物学的製剤に対して過敏症であることが知られている被験者以下のいずれかに対して過敏症であることが知られている被験者：ドセタキセル、又は、製品ラベルに記載された賦形剤のいずれかパクリタキセル、又は、製品ラベルに記載された賦形剤のいずれかビンフルニン、又は製品ラベルに記載された賦形剤のいずれか（その他のビンカアルカロイドを含む）活動性角膜炎又は角膜潰瘍が確認されている被験者その他の臨床状態により治験薬の投与を受けられない、治験薬の投与に耐えられない又は追跡調査をできない可能性があると治験責任医師等が判断した被験者治験薬の初回投与前3カ月以内にコントロール不良の糖尿病の既往を有する被験者
主要な評価項目	全生存期間（OS）
主要な評価方法	ランダム化から死亡日までの期間
副次的な評価項目	無増悪生存期間（PFS1）
副次的な評価方法	ランダム化の日から、画像評価で病勢進行が確認された日（RECIST V1.1に基づく）、又は、原因を問わない死亡日までの期間評価期間：病態進行の確認または死亡日まで
副次的な評価項目	全奏効率（ORR）
副次的な評価方法	RECIST V1.1に基づいた客観的な完全奏効又は部分奏効を認めた被験者の割合評価期間：病態進行を確認するまで
副次的な評価項目	病勢コントロール率（DCR）
副次的な評価方法	RECIST V1.1に基づいた客観的な完全奏効又は部分奏効、あるいは病勢安定を達成した被験者の割合評価期間：病勢進行を確認するまで
副次的な評価項目	奏効期間（DOR）
副次的な評価方法	CR又はPRを達成した被験者について、RECIST V1.1に従って最初のCR/PRが認められた日から（いずれか最初に記録されたもの）、画像評価で進行が確認された日、又は死亡日までの期間評価期間：病態進行の確認または死亡日まで
副次的な評価項目	安全性及び忍容性
副次的な評価方法	有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、12誘導心電図、及びEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Statusにて評価する評価期間：最終投与後の30日間追跡調査期間まで
副次的な評価項目	EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30)による生活の質（QOL）の評価
副次的な評価方法	評価期間：最終投与後の30日間追跡調査期間まで
副次的な評価項目	EuroQOL 5-dimensions （EQ-5D-5L）による患者報告アウトカム（PRO）評価
副次的な評価方法	評価期間：最終投与後の30日間追跡調査期間まで
予定試験期間	2018年8月31日～2021年9月29日