進行性・切除不能・転移性腎盂、尿管、膀胱、尿道がんに対するペムブロリズマブの治験

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治験名

進行性または転移性尿路上皮がん患者を対象とした、ペムブロリズマブとプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与またはペムブロリズマブ単独投与を化学療法と比較する無作為化第3相試験

治験概要
疾患解説
治験薬
主な治験参加条件
治験情報に関する注意点
試験概要詳細

治験概要：

腎盂、尿管、膀胱および尿道の進行性／切除不能または転移性尿路上皮がん対する治験。移行上皮がん、非移行上皮がん混合型でも移行上皮がんが主な組織型の患者さんが対象です。ペムブロリズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法併用、ペムブロリズマブ単独と化学療法を比較して、無増悪生存期間、全生存期間、安全性、奏効率、病勢コントロールなどで評価する臨床試験です。登録予定数は、990人。フェーズは、3相臨床試験。試験デザインは、無作為化並行群間非盲検試験。比較する対象は試験群：ペムブロリズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法試験群：ペムブロリズマブ単独対照群：化学療法無増悪生存期間、全生存期間、安全性、奏効率、病勢コントロールなどで評価します。

疾患解説：尿路がん

尿路がんは、膀胱、尿管、腎盂、尿道にできたがんの総称です。このうち最も発生頻度の高いのが、膀胱がんです。尿路がんの約95％は尿路上皮と呼ばれる粘膜から発生し、尿路上に多発したり、再発を繰り返すのが特徴です。尿路上皮組織から発生するがんを尿路上皮がんといいます。厚生労働省大臣官房統計情報部の人口動態統計によると、膀胱がんによる死亡数は、2002年に5138人、2006年に6126人、2010年に6804人、腎盂がんによる死亡数は2002年に781人、2006年に1200に人、2010年に1558人、尿管がんの死亡数も2002年に852人、2006年に1105人、2010年に1593人と増加傾向にあります。膀胱がんの主な自覚症状は、血尿と頻尿、排尿時の痛みなどがありますが、早期にはこうした症状がないこともあります。腎盂・尿管がんで最も多い症状も血尿です。尿管がふさがったり、がんが周囲へ浸潤したばあいは、腰、背中、脇腹などに痛みがおこることがあり、尿管結石に似た症状が起こることがあります。

治験薬：ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬：シスプラチン

シスプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。薬の構造中に白金（プラチナ）があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。シスプラチンは、第1世代の白金製剤です。

治験薬：カルボプラチン

カルボプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス（細胞死）を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。薬の構造中に白金（プラチナ）があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。カルボプラチンは、シスプラチンの構造を変えることで吐き気や腎臓への障害、神経障害が軽減された第2世代の白金製剤です。

治験薬：ゲムシタビン

ゲムシタビンは、細胞の増殖に必要なDNA合成を阻害する代謝拮抗薬（ピリミジン拮抗薬）と呼ばれる抗がん剤です。細胞増殖に必要なピリミジン塩基という物質が必要で、DNAが合成されるときピリミジン塩基と似た構造のピリミジン拮抗薬が代わりに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮します。ピリミジン系抗がん剤には、ゲムシタビンのほか、フルオロウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シタラビン、カペシタビンなどがあります。ゲムシタビンは、細胞内で代謝され、DNA合成を直接的、間接的に阻害します。

主な治験参加条件

対象となる人
腎盂、尿管、膀胱および尿道の進行性／切除不能または転移性尿路上皮がんの患者。移行上皮がんおよび移行上皮がん／非移行上皮がんの混合型のいずれも組入れ可能であるが、移行上皮がんが主な組織型でなければならない測定可能病変がある患者進行性または転移性尿路上皮がんに対して前治療として全身性の化学療法を受けていない患者。ただし、以下の場合を除く 1．プラチナ製剤を含む術前補助化学療法を受けた場合、治療終了後12か月を超えて再発した患者は組入れ可能 2．根治的膀胱切除後プラチナ製剤を含む術後補助化学療法を受けた場合、治療終了後12か月を超えて再発した患者は組入れ可能筋層浸潤性尿路上皮がんの原発巣または転移巣から、放射線照射歴のない腫瘍病変の保存腫瘍組織、針生検または切除生検により新たに採取した腫瘍組織を、バイオマーカー解析に提供可能な患者全身状態（Performance Status：PS）が0、1または2 適切な臓器機能が示された患者妊娠可能な女性の場合は、治験期間中およびペムブロリズマブの投与終了後120日間または化学療法の投与終了後180日間までの間、適切な避妊法を用いることに同意しなければならない妊娠させる可能性がある男性患者の場合、治験薬投与開始からペムブロリズマブの投与終了後120日間または化学療法の投与終了後180日間までの間、適切な避妊法を用いることへの同意年齢：18歳以上性別：両方
対象とならない人
治癒を目的とした局所治療が適応となる患者治験薬の投与開始前4週間以内に他の治験薬または医療機器を用いた臨床試験に参加した、または、現在参加している患者免疫不全症の診断を受けている患者、または、割付前7日以内に全身性のステロイド療法あるいはその他の免疫抑制療法を受けた患者過去2年間に全身療法を必要とした活動性の自己免疫疾患がある患者治験薬の投与開始前4週間以内にモノクローナル抗体を用いた抗がん治療を受けた患者、または、治験薬の投与開始前4週間より以前に投与したモノクローナル抗体に起因する有害事象から回復していない患者過去に投与した薬剤に起因する有害事象から回復していない患者過去5年以内に進行性または積極的治療を要する他の悪性腫瘍がある患者 1．皮膚の基底細胞がん、根治的治療を受けた皮膚の扁平上皮がん、および、子宮頸部上皮内がんの患者は、この基準の例外であり適格 2．膀胱がんに対する膀胱前立腺全摘術後に偶然同定された前立腺がんの病歴は、以下の基準をすべて満たしている場合に限り、適格：病期T2N0M0以下、グリソンスコア6以下、PSA検出不能間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患／肺臓炎の既往がある患者活動性の結核の病歴がある患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者ペムブロリズマブ、ゲムシタビン、カルボプラチンまたはシスプラチン、あるいは、その類似化合物またはそれらの添加剤に対して重度の過敏症反応が発現したことがある患者精神障害または物質乱用障害の病歴により、規定の治験手順の実施が困難な患者。同意取得時に何らかの違法薬物を常用していることがわかっている患者または最近薬物やアルコールの乱用歴がある患者妊娠中、授乳中または治験期間中に本人あるいはパートナーの妊娠を希望する患者抗PD-1薬、抗PD-L1薬、抗PD-L2薬、または、他の共抑制性T細胞受容体を標的とする薬剤による投与歴がある患者ヒト免疫不全ウイルス感染の病歴がある患者活動性のB型肝炎またはC型肝炎がある患者

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）

パフォーマンスステータス（Performance Status：PS）は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。 ECOG パフォーマンスステータス

PS 0	全く問題なく活動できる　発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる　例：軽い家事、事務作業
PS 2	歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない　日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3	限られた自分の身の回りのことしかできない　日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4	全く動けない　自分の身の回りのことは全くできない　完全にベッドか椅子で過ごす

出典：Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 （JCOGホームページより引用）

Karnofsky パフォーマンスステータス

	スコア	患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない	100	正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
	90	軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
	80	かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする	70	自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
	60	自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
	50	病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある	40	動けず、適切な医療および看護が必要
	30	全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
	20	非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
	10	死期が切迫している
	0	死

WHO パフォーマンスステータス

スコア	患者の状態
0	全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1	肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2	歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3	限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4	全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5	死亡

出典：国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。治験は｢ヘルシンキ宣言｣に基づく倫理的原則と、｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では｢医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)｣という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと ※ここに掲載した多くの情報は、JAPIC-CTIやUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。

試験概要詳細

試験の名称	進行性又は転移性尿路上皮癌患者を対象とした、MK-3475とプラチナ製剤を含む化学療法との併用投与又はMK-3475単独投与を化学療法と比較する無作為化第III相試験
試験の概要	本試験の目的：進行性又は転移性尿路上皮癌（膀胱癌）患者を対象に、MK-3475と化学療法との併用投与又はMK-3475を単独投与した際の有効性及び安全性を化学療法単独投与と比較検討する主要仮説：全患者（PD-L1陽性患者(Combined Positive Score [CPS]≧10%)+PD-L1陰性患者[CPS<10%]）又はPD-L1陽性患者を対象に、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）についてMK-3475と化学療法の併用投与は化学療法単独投与に対し優越性を示す
疾患名	進行性又は転移性尿路上皮癌
試験薬剤名	MK-3475
用法・用量	MK-3475 200mg の3週間間隔投与（最大35回）
試験薬剤名	シスプラチン
用法・用量	3週間サイクルの1日目（又は各国のガイドラインに従い必要な場合2日目）にシスプラチン 70mg/m2+3週間サイクルの1日目及び8日目にゲムシタビン1,000mg/m2を静脈内投与
試験薬剤名	カルボプラチン
用法・用量	3週間サイクルの1日目（又は各国のガイドラインに従い必要な場合2日目）にカルボプラチン AUC 5（又は各国のガイドラインに従い必要な場合AUC4.5）+3週間サイクルの1日目及び8日目にゲムシタビン1,000mg/m2を静脈内投与
試験薬剤名	ゲムシタビン
用法・用量	3週間サイクルの1日目（又は各国のガイドラインに従い必要な場合2日目）にシスプラチン 70mg/m2+3週間サイクルの1日目及び8日目にゲムシタビン1,000mg/m2を静脈内投与もしくは、3週間サイクルの1日目（又は各国のガイドラインに従い必要な場合2日目）にカルボプラチン AUC 5（又は各国のガイドラインに従い必要な場合AUC4.5）+3週間サイクルの1日目及び8日目にゲムシタビン1,000mg/m2を静脈内投与
対照薬剤名	シスプラチン
用法・用量	3週間サイクルの1日目（又は各国のガイドラインに従い必要な場合2日目）にシスプラチン 70mg/m2+3週間サイクルの1日目及び8日目にゲムシタビン1,000mg/m2を静脈内投与
対照薬剤名	カルボプラチン
用法・用量	3週間サイクルの1日目（又は各国のガイドラインに従い必要な場合2日目）にカルボプラチン AUC 5（又は各国のガイドラインに従い必要な場合AUC4.5）+3週間サイクルの1日目及び8日目にゲムシタビン1,000mg/m2を静脈内投与
対照薬剤名	ゲムシタビン
用法・用量	3週間サイクルの1日目（又は各国のガイドラインに従い必要な場合2日目）にシスプラチン 70mg/m2+3週間サイクルの1日目及び8日目にゲムシタビン1,000mg/m2を静脈内投与もしくは、3週間サイクルの1日目（又は各国のガイドラインに従い必要な場合2日目）にカルボプラチン AUC5（又は各国のガイドラインに従い必要な場合AUC4.5）+3週間サイクルの1日目及び8日目にゲムシタビン1,000mg/m2を静脈内投与
試験のフェーズ	フェーズ3（第3相臨床試験）
試験のデザイン	無作為化並行群間非盲検試験
目標症例数	990
適格基準	腎盂、尿管（上部尿路）、膀胱及び尿道の進行性／切除不能（手術不能）又は転移性尿路上皮癌であることが組織学的又は細胞学的に確定している患者。移行上皮癌及び移行上皮癌／非移行上皮癌の混合型のいずれも組入れ可能であるが、移行上皮癌が主な組織型でなければならない治験担当医師／治験実施医療機関の放射線科医により評価された、RECIST 1.1に基づく測定可能病変を有している患者進行性又は転移性尿路上皮癌に対して前治療として全身性の化学療法を受けていない患者。ただし、以下の場合を除く、 1．プラチナ製剤を含む術前補助化学療法を受けた場合、治療終了後12ヵ月を超えて再発した患者は組入れ可能である 2．根治的膀胱切除後プラチナ製剤を含む術後補助化学療法を受けた場合、治療終了後12ヵ月を超えて再発した患者は組入れ可能である筋層浸潤性尿路上皮癌の原発巣又は転移巣から、放射線照射歴のない腫瘍病変の保存腫瘍組織、針生検又は切除生検により新たに採取した腫瘍組織を、バイオマーカー解析に提供可能な患者 ECOG PS が0、1又は2の患者適切な臓器機能が示された患者妊娠可能な女性の場合は、治験期間中及びMK-3475の投与終了後120日間又は化学療法の投与終了後180日間までの間、適切な避妊法を用いることに同意しなければならない妊娠させる可能性がある男性患者の場合、治験薬投与開始からMK-3475の投与終了後120日間又は化学療法の投与終了後180日間までの間、適切な避妊法を用いることに同意しなければならない年齢：18歳以上性別：両方
除外基準	治癒を目的とした局所治療が適応となる患者治験薬の投与開始前4週間以内に他の治験薬又は医療機器を用いた臨床試験に参加した、又は、現在参加している患者免疫不全症の診断を受けている患者、又は、割付前7日以内に全身性のステロイド療法あるいはその他の免疫抑制療法を受けた患者過去2年間に全身療法を必要とした活動性の自己免疫疾患を有する患者治験薬の投与開始前4週間以内にモノクローナル抗体（mAb）を用いた抗がん治療を受けた患者（ニトロソウレア及びマイトマイシンC に関しては、治験薬の投与開始前6週間以内に投与を受けた患者）、又は、治験薬の投与開始前4週間より以前に投与したmAbに起因する有害事象から回復（Grade 1以下又はベースライン以下）していない患者過去に投与した薬剤に起因する有害事象から回復（Grade 1以下又はベースライン以下）していない患者過去5年以内に進行性又は積極的治療を要する他の悪性腫瘍を有する患者 1．皮膚の基底細胞癌、根治的治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、及び、子宮頸部上皮内癌の患者は、この基準の例外であり適格である 2．膀胱癌に対する膀胱前立腺全摘術後に偶然同定された前立腺癌の病歴は、以下の基準をすべて満たしている場合に限り、適格である：病期T2N0M0以下、Gleasonスコア6以下、PSA検出不能間質性肺疾患／肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者活動性の結核（Bacillus tuberculosis）の病歴を有する患者全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者 MK-3475、ゲムシタビン、カルボプラチン又はシスプラチン、あるいは、その類似化合物又はそれらの添加剤に対して重度の過敏症反応（全身性皮疹／全身紅斑、低血圧、気管支痙攣、血管浮腫、アナフィラキシーなど）が発現したことがある患者精神障害又は物質乱用障害の病歴により、規定の治験手順の実施が困難な患者。同意取得時に何らかの違法薬物を常用している（「娯楽的使用」を含める）ことがわかっている患者又は最近（1年以内）薬物やアルコールの乱用歴がある患者妊娠中、授乳中又は治験期間中（スクリーニング来院からMK-3475の投与終了後120日間又は化学療法の投与終了後180日間まで）に本人あるいはパートナーの妊娠を希望する患者抗PD-1薬、抗PD-L1薬、抗PD-L2薬、又は、他の共抑制性T 細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137など）を標的とする薬剤による投与歴を有する患者ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の病歴（HIV1/2抗体）を有する患者活動性のB型肝炎又はC型肝炎を有する患者
主要な評価項目	無増悪生存期間（PFS）全生存期間（OS）
主要な評価方法	中央画像判定機関（BICR）がRECIST 1.1に基づき評価した無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）を各投与群間で比較する
副次的な評価項目	安全性及び忍容性奏効率（ORR）病勢コントロール率（DCR）無増悪生存期間（PFS）有害事象を発現した患者数を評価する有害事象のために治験薬の投与を中止した患者数を評価す
副次的な評価方法	中央画像判定機関（BICR）がRECIST 1.1に基づき奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）[6,12,16,24ヶ月時点]を評価する
予定試験期間	2016年9月1日～2020年6月1日

出典：医薬品情報データベースiyakuSearchより

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