FGFR遺伝子異常がある進行性尿路上皮がんに対するエルダフィチニブの治験

治験名

進行性尿路上皮がんおよび特定のFGFR遺伝子異常を有する被験者を対象にエルダフィチニブとビンフルニンまたはドセタキセルまたはペムブロリズマブとを比較する第3相試験

治験概要:

転移性、外科的切除不能な進行性尿路上皮がんに対する治験。特定のFGFR遺伝子異常がある患者さんが対象です。
コホート1、エルダフィチニブとビンフルニンまたはドセタキセルを比較、コホート2、エルダフィチニブとペムブロリズマブを比較する2つのコホートで構成され、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、631人。
フェーズは、3相臨床試験。
試験デザインは、ランダム化。
比較する対象は
試験群:エルダフィチニブ
対照群1:ビンフルニンまたはドセタキセル
対照群2:ペムブロリズマブ
全生存期間、無増悪生存期間、客観的奏功率、安全性、薬物動態などで評価します。

疾患解説:尿路がん

尿路がんは、膀胱、尿管、腎盂、尿道にできたがんの総称です。このうち最も発生頻度の高いのが、膀胱がんです。尿路がんの約95%は尿路上皮と呼ばれる粘膜から発生し、尿路上に多発したり、再発を繰り返すのが特徴です。尿路上皮組織から発生するがんを尿路上皮がんといいます。
厚生労働省大臣官房統計情報部の人口動態統計によると、膀胱がんによる死亡数は、2002年に5138人、2006年に6126人、2010年に6804人、腎盂がんによる死亡数は2002年に781人、2006年に1200に人、2010年に1558人、尿管がんの死亡数も2002年に852人、2006年に1105人、2010年に1593人と増加傾向にあります。
膀胱がんの主な自覚症状は、血尿と頻尿、排尿時の痛みなどがありますが、早期にはこうした症状がないこともあります。
腎盂・尿管がんで最も多い症状も血尿です。尿管がふさがったり、がんが周囲へ浸潤したばあいは、腰、背中、脇腹などに痛みがおこることがあり、尿管結石に似た症状が起こることがあります。

治験薬:エルダフィチニブ

エルダフィチニブは、4種類の線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を阻害する分子標的薬です。
FGFは、血管新生など成長因子の一種で、細胞の増殖や分化において重要な役割を担っています。
また、FGFR3変異がある腫瘍では、免疫活性化の兆候を示さないようで免疫療法に反応しない可能性が示唆されています。
エルダフィチニブは、FGFR3を含むすべてのFGFRを阻害することで、抗腫瘍効果を発揮します。

対照薬:ビンフルニン

ビンフルニンは、ビンカアルカロイド系の抗がん剤です。
細胞が分裂するときに重要なチューブリンと結合することで、細胞の分裂を抑制し、抗腫瘍効果を発揮します。

対照薬:ドセタキセル

ドセタキセルは、イチイ科の植物の成分から開発されたタキサン系と呼ばれる微小管阻害薬です。
細胞が増殖するために細胞分裂を行うときに、微小管という物質がばらばらになる必要があります。ドセタキセルは、この微小管がばらばらにならないように安定化させ過剰に形成を起こすことで、細胞分裂を阻害して抗腫瘍効果を発揮する殺細胞性の抗がん薬です。
タキサン系は水に溶けにくいため、無水エタノール(アルコール)を含んだ液体に溶かして使用されますが、ドセタキセルはアルコールに溶かさずに使用できる薬もあります。

対照薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 尿路上皮の移行上皮がん患者。一部に腺分化または扁平上皮分化などの組織学的異型、もしくは肉腫様変化または微小乳頭変化など侵襲性の高い表現型への進展が見られるものは許容
  • 転移性または外科的切除不能な尿路上皮がん
  • 無作為割付け前に進行の記録が確認できる患者
  • コホート1:単剤療法または併用療法での抗PD-(L)1 抗体の投与歴あり。全身治療歴は2ラインまでの患者
  • コホート2:抗PD-(L)1 抗体の投与歴なし。全身治療歴は1ラインのみの患者
  • ネオアジュバントまたはアジュバント化学療法を受け、最終投与から12か月以内に疾患進行が見られた被験者を、転移性尿路上皮がんに対して全身化学療法を受けた者と考える
  • 性活動がある妊娠可能な女性は、スクリーニング時に妊娠検査陰性であることが確認できる患者
  • 適切な分子学的適格性基準を満たしている患者
  • 全身状態(performance status:PS) 0、1または2
  • 骨髄、肝臓および腎臓の機能が十分であること
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • 他の治験薬の投与を受けたか、治療を目的とする別の臨床試験に参加した患者
  • 活動性悪性腫瘍がある場合。例外は次の場合に限る:
  • 尿路上皮がん
  • 過去24か月間の皮膚がんで、完全治癒
  • グリソンスコアが6の限局性前立腺がん
  • 6か月以前に治療完了し再発リスクが超低リスクであると考えられるグリソンスコアが3+4の限局性前立腺がん
  • 症候性の中枢神経系転移がある患者
  • FGFR阻害薬の投与歴がある患者
  • エルダフィチニブまたはその賦形剤に対するアレルギー、過敏症または非忍容性があることが分かっている患者
  • グレードを問わない中心性漿液性網膜症または網膜色素上皮剥離
  • コントロール不良の心血管疾患の既往歴がある患者
  • 創傷治癒能の障害がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称進行性尿路上皮癌及び特定のFGFR遺伝子異常を有する被験者を対象にerdafitinibとvinflunine又はドセタキセル又はペムブロリズマブとを比較する第III相試験
試験の概要本治験の主要目的は、特定のFGFR異常を有し、以前に1種類若しくは2種類の治療[少なくともこのうち1種類は抗PD-(L)1 抗体を含む(コホート1)]、又は抗PD-(L)1 抗体を含まない1種類の治療を受けるも進行が見られた進行性尿路上皮癌患者を対象に、erdafitinibと化学療法剤又はペムブロリズマブの有効性を比較評価することである
疾患名尿路上皮癌
試験薬剤名Erdafitinib
用法・用量Erdafitinibは経口投与される錠剤として提供され、開始用量を8mgとし1日1回服用する
対照薬剤名Vinflunine
用法・用量320mg/m2を20分かけて静脈内投与する
対照薬剤名ドセタキセル
用法・用量75mg/m2を1時間かけて静脈内投与する
対照薬剤名ペムブロリズマブ
用法・用量200mgを30分かけて静脈内投与する
試験のフェーズフェーズ3(第3相臨床試験)
試験のデザインランダム化
目標症例数631
適格基準
  • 組織学的に尿路上皮の移行上皮癌であることが確認できる患者。一部(全体の50%未満)に腺分化又は扁平上皮分化などの組織学的異型、若しくは肉腫様変化又は微小乳頭変化など侵襲性の高い表現型への進展が見られるものは許容される
  • 転移性又は外科的切除不能な尿路上皮癌であること
  • 無作為割付け前に進行(治療の変更を要する進行と定義)の記録が確認できる患者
  • コホート1:単剤療法又は併用療法での抗PD-(L)1 抗体の投与歴あり。全身治療歴は2 ラインまでの患者
  • コホート2:抗PD-(L)1 抗体の投与歴なし。全身治療歴は1 ラインのみの患者
  • ネオアジュバント又はアジュバント化学療法を受け、最終投与から12カ月以内に疾患進行が見られた被験者を、転移性尿路上皮癌に対して全身化学療法を受けた者と考える
  • 性活動がある妊娠可能な女性は、スクリーニング時に妊娠検査陰性[ベータ‐ヒト絨毛性ゴナドトロピン(ベータhCG)]であること(尿妊娠検査又は血清娠検査)が確認できる患者
  • 適切な分子学的適格性基準を満たしている患者
  • ECOG performance statusがGrade 0、1又は2であることが確認できる患者
  • 骨髄、肝臓及び腎臓の機能が十分であることが確認できる患者
  • 年齢:20歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 無作為割付け前の30日間に、他の治験薬の投与を受けたか、治療を目的とする別の臨床試験に参加した患者
  • 活動性悪性腫瘍(過去24カ月間に治療の変更を要したもの)がある場合。例外は次の場合に限る:
  • 尿路上皮癌
  • 過去24カ月間の皮膚癌で、完全に治癒したと考えられるもの
  • Gleasonスコアが6の限局性前立腺癌(過去24カ月間に治療されたもの、又は未治療で経過観察中のもの)
  • フルスクリーニングから6カ月以前に治療完了し再発リスクが超低リスクであると考えられるGleasonスコアが3+4の限局性前立腺癌
  • 症候性の中枢神経系転移がある患者
  • FGFR阻害薬の投与歴がある患者
  • Erdafitinib又はその賦形剤に対するアレルギー、過敏症又は非忍容性があることが分かっている患者
  • Gradeを問わない中心性漿液性網膜症(CSR)又は網膜色素上皮剥離
  • コントロール不良の心血管疾患の既往歴がある患者
  • 創傷治癒能の障害(皮膚/褥瘡性潰瘍、慢性下腿潰瘍、既知の胃潰瘍又は切開創の未治癒として定義する)がある患者
主要な評価項目有効性 / efficacy
主要な評価方法全生存期間(OS) 無作為割付け実施日から被験者の死亡日までの期間とする
主要な評価項目有効性 / efficacy
主要な評価方法無増悪生存期間(PFS)
無作為割付け実施日から、疾患進行、CRからの再発又は死亡のうちいずれか最初に報告された日までの日数とする
副次的な評価項目有効性 / efficacy
副次的な評価方法客観的奏効率(ORR)
副次的な評価項目有効性 / efficacy
副次的な評価方法「癌治療の機能評価 – 膀胱癌(FACT-Bl)」による患者報告型の健康状態・身体機能尺度における症状悪化までの時間及び機能的悪化までの時間
ベースラインから治験治療終了まで
副次的な評価項目有効性 / efficacy
副次的な評価方法「患者による重症度の全般印象(PGIS)」のベースラインからの変化量
ベースラインから治験治療終了まで
副次的な評価項目有効性 / efficacy
副次的な評価方法「ヨーロッパQoL尺度 – 5項目5水準質問票(EQ-5D-5L)」の視覚的アナログ尺度のベースラインからの変化量
ベースラインから治験治療終了まで
副次的な評価項目有効性 / efficacy
副次的な評価方法「ヨーロッパQoL尺度 – 5項目5水準質問票(EQ-5D-5L)」の効用値のベースラインからの変化量
ベースラインから治験治療終了まで
副次的な評価項目有効性 / efficacy
副次的な評価方法奏効期間(DOR)
奏効者について、奏効が最初に記録された日から、疾患の進行(あるいは、治験期間中にCRが得られた被験者の場合は再発)又は死亡が最初に記録された日までの日数
副次的な評価項目安全性 / safety
副次的な評価方法安全性評価
副次的な評価項目薬物動態 / pharmacokinetics
副次的な評価方法Erdafitinibの経口クリアランス
副次的な評価項目薬物動態 / pharmacokinetics
副次的な評価方法Erdafitinibの血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)
予定試験期間2018/06/25~2022/04/30

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより