がん免疫療法の種類

がん免疫療法の種類について、ご紹介します。

免疫チェックポイント阻害薬

がん免疫療法の1つである免疫チェックポイント阻害薬の種類と治療法、開発状況を紹介します。

免疫は、「自分」と「自分でないもの(異物)」を見極め、異物を排除するシステムです。細菌やウイルスが体内に入ってくると、免疫が活性化され異物を排除しようとします。異物が排除されると、活性化された免疫を抑制する仕組みが働き、通常の状態に戻ります。免疫が強くなった状態が続くと、自己免疫疾患やアレルギーが引き起こされるため、自ら免疫を抑制する仕組みも備わっているのです。つまり、免疫は、状況に合わせて強くなったり弱くなったりしています。

がん細胞は「逃避相」の段階になると、「免疫チェックポイント」という機構を利用して、がん細胞を攻撃する免疫を抑制するようになります。免疫細胞とがん細胞の表面には、それぞれ「免疫を抑制しなさい」という指令を伝達するためのタンパク質(免疫チェックポイント分子)が発現しています。免疫細胞(T細胞)に発現している代表的な免疫チェックポイント分子がPD-1で、がん細胞に発現している代表的な免疫チェックポイント分子が、PD-L1です。これらの分子が結合することで、免疫細胞のがん細胞に対する攻撃能が抑制され、がん細胞は死から逃れるチャンスを得ます。同じくCTLA-4という免疫チェックポイント分子もT細胞に発現しており、PD-1とは異なるメカニズムでがん細胞に対する免疫抑制に関与します。

免疫細胞とがん細胞が、それぞれの免疫チェックポイント分子を介して結合することで免疫抑制が起こるため、ここが結合できないように邪魔をして抑制シグナルを送れないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

CTLA-4阻害薬

免疫細胞の1つであるT細胞の表面に発現する免疫チェックポイント分子CTLA-4と結合し、その働きを阻害するのがCTLA-4阻害薬です。

体内に侵入した異物や体内にできた異物(がん細胞など)を攻撃するT細胞に対して、異物の目印や特徴を伝える役割を担う免疫細胞を、「樹状細胞」といいます。樹状細胞は細胞内に異物を取り込むと、異物の目印(抗原)部分を切り取ったような形で「MHC」という分子に乗せ、細胞表面に提示します。T細胞は、細胞表面に発現している「TCR」という分子で、樹状細胞表面の「抗原+MHC」を認識し、異物の特徴についての情報を受け取ります。しかし、これだけでは、異物を十分に攻撃する能力をT細胞は得られません。「TCR」-「抗原+MHC」に加え、同時にT細胞の「CD28」と樹状細胞の「CD80/CD86」が結合することで、T細胞に強いシグナルが入り活性化します。こうして、異物ががん細胞であれば、T細胞はがん細胞を攻撃する能力を得ます。ところが、活性化したT細胞は、CD28の他にもCD80/CD86と結合できる分子「CTLA-4」を出します。CTLA-4とCD80/CD86が結合すると、T細胞の活性は抑制されてしまいます。

樹状細胞01 樹状細胞02 樹状細胞03 樹状細胞04

一方、免疫を抑制する機能をもつ「制御性T細胞」という免疫細胞もあります。制御性T細胞にはCTLA-4が常に発現しているため、制御性T細胞が、樹状細胞によるT細胞活性化を妨げるような働きをする場合もあります。がん細胞は、こうしてCTLA-4を介した複数の作用を利用して、T細胞の働きにブレーキをかけています。

そこで、T細胞のCTLA-4をブロックすることで樹状細胞のCD80/CD86と結合できなくし、T細胞が活性化されても抑制はされないようにする薬が、CTLA-4阻害薬です。

現在、CTLA-4阻害薬は、イピリムマブ(製品名:ヤーボイ)とトレメリムマブの2つの薬が開発されています。国内で承認されているのはイピリムマブのみで、適応は「根治切除不能な悪性黒色腫」と「根治切除不能または転移性の腎細胞がん」です。

PD-1阻害薬

がん細胞に発現しているPD-L1とT細胞に発現している免疫チェックポイント分子PD-1が結合すると、T細胞のがん細胞に対する攻撃を抑制します。PD-1阻害薬は、T細胞に発現するPD-1をブロックすることで、T細胞の活性が抑制されるのを防ぐ薬です。

現在、PD-1阻害薬として国内承認されているのは、ニボルマブ(製品名:オプジーボ)、ペムブロリズマブ(製品名:キイトルーダ)の2剤です。

ニボルマブの適応は、「悪性黒色腫」、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」、「根治切除不能または転移性の腎細胞がん」、「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」、「再発または遠隔転移を有する頭頸部がん」、「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃がん」、「がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫」、「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する結腸・直腸がん」、「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道がん」です。

ペムブロリズマブの適応は、「悪性黒色腫」、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」、「再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫」、「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮がん」、「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)を有する固形がん(標準的な治療が困難な場合に限る)」、「根治切除不能または転移性の腎細胞がん」、「再発または遠隔転移を有する頭頸部がん」です。

PD-L1阻害薬

がん細胞に発現しているPD-L1とT細胞に発現している免疫チェックポイント分子PD-1が結合すると、T細胞のがん細胞に対する攻撃を抑制します。PD-L1阻害薬は、がん細胞に発現するPD-L1をブロックすることで、T細胞の活性が抑制されるのを防ぐ薬です。

現在、PD-L1阻害薬として国内承認されているのは、アベルマブ(製品名:バベンチオ)、アテゾリズマブ(製品名:テセントリク)、デュルバルマブ(製品名:イミフィンジ)の3剤です。

アベルマブの適応は、「根治切除不能なメルケル細胞がん」、「根治切除不能または転移性の腎細胞がん」です。

アテゾリズマブの適応は、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」、「進展型小細胞肺がん」、「PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能または再発乳がん」です。

デュルバルマブの適応は、「切除不能な局所進行の非小細胞肺がんにおける根治的化学放射線療法後の維持療法」です。

参考文献:日本臨床腫瘍学会編. ”がん免疫療法ガイドライン 第2版”.金原出版,2019.

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