肝臓がん、治療法選択のための診断法と検査

監修者飯島尋子(いいじま・ひろこ)先生
兵庫医科大学超音波センター長 内科・肝胆膵科教授 山口県生まれ。1983年兵庫医科大学卒業後、同大病院第三内科に初代女性医師として入局。2000年東京医科大学第四内科講師として赴任、03年トロント大学トロント総合病院客員教授に着任。05年帰国後、兵庫医科大学で内科・肝胆膵科助教授などを経て08年より現職。日本超音波医学会理事、日本消化器学会、日本肝臓学会評議員ほか。

(名医が語る最新・最良の治療 肝臓がん 2012年12月25日初版発行)

治療法を選ぶ前に

男性は女性の3倍 東日本より西日本に多い

肝臓がん死亡者数年次推移

 肝臓がんは、もともと肝臓に発生した原発(げんぱつ)性肝臓がんと、大腸がんや乳がんなど、別のがんが肝臓に転移した転移性肝臓がんに大別されます。
 原発性肝臓がんには、「肝細胞がん」「肝内胆管がん」「混合型(肝細胞がんと肝内胆管がんの混合型)」などの種類がありますが、そのうち約94%は肝細胞ががん化した肝細胞がんです。本書では原発性肝臓がんで最も患者数の多い、肝細胞がんを取り上げます。
 わが国では年間、約3万8、000人が新たに肝臓がんと診断を受けており、約3万4、000人がこの病気で命を落としています。肝臓がんになる人は、男性では40歳代後半から、女性では50歳代後半から増えてきます。若い人の発症はあまりみられないのが特徴です。
 男女比は3対1で男性に多く、東日本に比べて西日本に多いことも知られています。世界的にみると、日本を含め、東南アジアの割合が高くなっています。

約90%の患者にB型、またはC型肝炎ウイルスがある

 肝臓がんは、発症の原因がある程度、特定できている数少ないがんの一つです。
 肝臓がんの罹患(りかん)者の背景を調べると、約90%の患者さんで肝炎ウイルスをもっているか、その痕跡(こんせき)が見受けられます。90%の内訳は、約15%がB型肝炎ウイルス、約75%がC型肝炎ウイルスです。
 肝炎ウイルスは、血液を介して肝臓の細胞の中に潜り込み、増殖していきます。異物の侵入・増殖を察知した体内の免疫システムは、ウイルスを排除するため攻撃をしかけますが、免疫細胞は肝細胞の中に潜むウイルスを狙うことはできません。そこで免疫細胞は感染した肝細胞ごと破壊していきます。肝細胞は再生能力があるため、破壊された部分は再生しますが、ウイルスが存在する限り破壊と再生をくり返すことになります。その結果、肝臓に炎症がおこり、炎症が進行すると肝臓が線維(せんい)化して硬くなる、肝硬変を生じます。
 肝臓がんは、炎症が長引く(慢性肝炎になる)ことで肝細胞の遺伝子に傷がつき、それががん化することで発症すると考えられています。
 現在、わが国に存在する肝炎ウイルスはA型、B型、C型、E型の4種類ですが、このうち慢性肝炎、肝硬変から肝臓がんへと進行する可能性が知られているのは、B型、C型の2種類です。

肝炎ウイルス以外の発症原因も注目されはじめている

肝臓がんの発症リスク

 近年、肝炎ウイルスに感染していない肝臓がんの患者さんが、徐々に増えているといわれています(肝臓がん全体の約10%)。これを、私たちはB型肝炎でもC型肝炎でもないという意味合いで、ノンBノンC(非B・非C)の肝臓がんとして、注視しています。
 ノンBノンCの肝臓がん発症の原因については、まだはっきりしたことは明らかになっていません。ただ、アルコール性肝炎や非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の人に肝臓がんが発症する傾向が多くみられることは事実です。
 肝炎ウイルスの感染ルートが判明し、予防策が講じられるようになった今、ウイルス性肝炎になる人は減少していくでしょう。それに代わって今後増えると思われるノンBノンCの肝臓がんが、私たち専門家の課題になっていくと思われます。

肝臓がんの多くは慢性肝炎、肝硬変から発症する

わが国では60%以上が早期の肝臓がんで発見される

 とはいえ、まだまだ肝臓がんの9割は、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスの感染をきっかけに発症します。そこで、肝臓がんの早期発見のためには、まずB型やC型の肝炎ウイルスをもっていないか(キャリアかどうか)を調べることが大事です。特に1992年以前に輸血を受けたり、手術で血液製剤を使用したりしたことがある人は、C型肝炎ウイルスに感染している可能性が高いので、検査が勧められます。
 肝炎ウイルスに感染したことがあるかどうかは、「肝炎ウイルスキャリア検査」という血液検査でわかります。この検査は、自治体で行っているところもありますし、健康診断や人間ドックなどで受けることもできます。このときに肝臓の状態をみるAST(GOT)、ALT(GPT)、血清アルブミン、プロトロンビン時間、血小板数などを調べる血液検査を併用することで、肝臓の障害度もわかります。
 こうした検査で「陽性(感染したことがある)」だった場合は、肝臓がんの発症リスクが高い群と考えられ、専門の医療機関で定期的な検査を受けることになります。
 わが国には肝炎に対する国レベルでのサポート体制ができていて、全国の多くの施設で定期検査が受けられます。肝炎や肝硬変になっても、適切な治療を受けてがんの発生を抑えます。たとえそこから、がんに進行したとしても、比較的早期のうちに発見・治療することが可能です。
 実際、早期の肝臓がんでみつかる割合は欧米では約30%、わが国では60%以上と、2倍以上も高くなっています。

●肝臓がん発症の主なリスク要因
・C型肝炎、肝硬変がある
・B型肝炎、肝硬変がある
・アルコール性肝炎、肝硬変がある
・脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎がある
・糖尿病がある
・高齢である
早期発見のためのC型肝炎ウイルスチェック例

非アルコール性脂肪肝炎の肝臓がん発症リスク

脂肪肝は肝臓がんリスクの一つ

 一方、ノンBノンCの人の肝臓がんの発症リスクとしては、カロリーのとり過ぎによる脂肪肝や、アルコールの飲み過ぎによる慢性肝炎が挙げられます。特に最近では、肥満や糖尿病などに合併する非アルコール性脂肪肝炎(NASH)が肝臓がんの発症リスクを高めることが指摘されています。
 ところが、健診などで脂肪肝を指摘された人の多くは、自分が病気であることの意識(病識)がほとんどなく、自分が肝臓がんを発症するリスクが高いとは思っておらず、定期的な検診を怠りがちです。その結果、肝臓がんが進行して、がんが大きくなってからみつかるケースが少なくありません。なかには、おなかの張りや腹痛、貧血などの症状が出てしまってから受診し、肝臓がんがみつかる人もいます。肝臓がんはかなり進行しないとこうした症状は出ません。
 脂肪肝を指摘されたら、症状の有無にかかわらず検査を受け、適切な治療を受けることが大切です。
 兵庫医科大学病院では以前から肝臓病の治療、研究に力を入れてきました。新たに増えつつある脂肪肝やNASHを原因とする肝臓がんを減らすための啓発活動は、今後の課題の一つと考えています。できるだけ多くの人に、肝炎ウイルス以外にも肝臓がんを発症させる要因があることを知ってもらい、肝臓がんの検診を受けてもらえるようにしていきたいと思います。

●非アルコール性脂肪肝炎(NASH)
非アルコール性脂肪肝炎(NASH)になる人の要因には次のようなものがある。
メタボリックシンドローム
(二つ以上がある場合)

・ウエストが男性で85cm、女性で90cm以上
・中性脂肪150mg/dL以上
・高血圧
・高血糖110mg/dL以上
脂肪肝
太りぎみ
糖尿病
ALT(GPT)が30 IU/L以上とやや高い

兵庫医科大学病院データより

検査と診断

 腫瘍(しゅよう)マーカーでがんの有無を調べ、超音波、CT、MRIなどの画像検査で確定診断を行います。
 肝臓の障害度は肝機能検査で調べます。

肝臓がん検査の対象は超高危険群と高危険群

 肝臓がんの診断は、超音波検査やCT検査、MRI検査による画像検査と、腫瘍マーカーを調べる血液検査が中心となります。検査時にがんが疑われる部分の組織を採取して、がんの性質をみる生検は、10~20mmぐらいの小さながんや、一部の特殊ながんの診断では行われますが、最近は、血液検査や画像検査で診断がつけば、行われなくなりました。
 日本肝癌(がん)研究会編集の『肝癌診療ガイドライン(2009年版)』では、検査を受ける対象者を「超高危険群」と「高危険群」に分けて、どの検査をどのタイミングで受けるのがよいかを示しています。
 それによると、B型、C型ウイルス肝炎による肝硬変の人(超高危険群)では、3~4カ月ごとの超音波検査と腫瘍マーカー検査、6~12カ月ごとのCT検査またはMRI検査を推奨しています。慢性のB型、C型肝炎の人(高危険群)では、6カ月ごとの超音波検査と腫瘍マーカー検査を推奨しています。

●肝臓がん検査を受けるタイミング
非常にリスクが高い群
(肝硬変)
リスクが高い群
(慢性肝炎)
・3~4カ月ごとの超音波検査、腫瘍マーカー検査(AFP、AFP-L3、PIVKA-II)
・6~12カ月ごとのCT検査、MRI検査
・6カ月ごとの超音波検査、腫瘍マーカー検査(AFP、AFP-L3、PIVKA-II)

がんの有無を調べる腫瘍マーカー

画像診断に用いられる検査

 肝臓がんの診断で用いられる腫瘍マーカーは、AFP(アルファフェトプロテイン)と、PIVKA-II、AFP-L3(レクチン3分画)の3種類です。
 AFPは肝臓がんになると増加するたんぱく質です。後述するAST(GOT)やALT(GPT)と一緒に測定され、肝臓がんのスクリーニング(ふるい分け検査)として用いられています。肝臓がんが疑われる値としては20ng/mLが一つの目安と考えられています。ただし、肝臓がんがあっても必ずしも上昇するとは限らず、正常値のままでいることもあります。肝炎や肝硬変でも高くなることがあります。
 PIVKA-IIは、ビタミンKが欠乏したときに肝細胞でつくられる物質ですが、肝臓がんの場合でも多く分泌されます。肝臓がんが疑われる目安は40mAU/mL以上です。
 AFP-L3は、AFPをより肝臓がんに特化できるようにしたものです。

血液検査から肝機能や肝臓の障害度を調べる

 肝臓がんでは、がんを発見する検査だけでなく、肝機能の検査も重視されています。肝機能の状態によって、がんの治療方針が変わるからです。
 肝機能や肝臓の障害の程度は血液検査で調べます。「AST(GOT:アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)」、「ALT(GPT:アラニンアミノトランスフェラーゼ)」の値は肝炎の程度を示します。ただし、肝機能はこの数値だけでは判断できません。
 一般的には、血清アルブミン、血液の凝固能をみるプロトロンビン時間やコレステロール値などにより、総合的に判断します。

CT、MRIの結果を確認する造影超音波検査が登場

造影剤を食べるクッパー細胞

 肝臓がんの画像診断のなかで、最もよく用いられるのが、Bモード超音波検査とCTです。
 超音波検査は、超音波を体に当てて、跳ね返ってくるようすから、肝臓の状態やがんの有無、大きさや形、血管の状態などを調べる検査です。Bモードというのは、超音波の表示方法のことで、超音波が跳ね返ってくる強さを輝度(明るさ)として表すものです。
 放射線(X線)を用いないので被曝(ひばく)の心配がなく、体表にプローブという超音波を発する器具を当てるだけなので簡便な検査であり、手軽に行えるという利点があります。しかし、体型などで肝臓が見にくい人もおられ、一つの検査だけで確実に診断ができないこともあります。
 通常の超音波検査(Bモード)だけでは良性か悪性かの区別がつかない場合、マイクロバブル(微小気泡)を使った造影超音波検査が威力を発揮します。
 がん細胞には、栄養や酸素を得るために、自ら血管をつくり出すという特性があります。また、肝臓には、異物を処理しているクッパー細胞という細胞が存在しています。この細胞は、正常な肝臓にはいますが、がん細胞にはいません。そこで、血流の増加とクッパー細胞の有無という二つのがんの性質を利用してがんを診断しようというのが、造影超音波検査の特徴です。
 当院では、まずBモード超音波検査でみつかった腫瘍は、ダイナミックCTやダイナミックMRI(造影剤を急速静注して、よりはっきりとした画像から診断するCT、MRI)を実施し、がんかどうか診断がつかなかったケースについて、造影超音波検査を実施しています。
 造影超音波検査のモニターには、ダイナミックCTやダイナミックMRIで得られた画像を同じ画面上に並べることもできるので、両者を比較しながら、より精密なチェックのもとに確実にがんを診断することができます。
 ダイナミックCTやダイナミックMRIのうち、片方にはがんがみつかり、片方にはがんがみつからなかった場合の、最終的な確認にもなります。
 造影超音波検査は、一般の医療機関ではあくまでも検査のオプションという位置づけですが、ダイナミックCTとダイナミックMRI、通常の超音波検査を組み合わせた検査でも、肝臓がんの発見、確定診断は可能です。
 当院では、超音波診断を専門とする医師や超音波検査士が中心となって、より迅速で正確な超音波診断を行っています。肝胆膵(すい)(肝臓、胆のう、膵臓)の診療科では、一般的な超音波検査は年間9、900件ほど、あとで詳しく紹介する造影超音波検査は、1、000件ほど実施しています。

●早期発見目指し、新しい画像診断の手順を提唱

 肝臓がんは、あらかじめリスクの高い人がわかっているにもかかわらず、早期に発見できずに効果的な治療の機会を逸してしまう人も少なくありません。その理由の一つに、血流が豊富になる(多血性)など、がん細胞に典型的な特徴をもたない場合には、従来の画像診断ではみつけにくかったことが挙げられます。
 それらの問題を解決してくれたのが、新しい造影剤の登場です。マイクロバブルの造影剤を使用した超音波検査(造影超音波検査)や、EOBを使用したMRI検査によって、血流の乏しい(乏血性)がんでも診断が可能になりました。
 特に、今回、厚生労働省の研究班でEOB-MRIと造影超音波検査の診断能に着目し検討をした結果、より早期に肝臓がんを発見する新しい手順(アルゴリズム)を作りました。
 今後はこの手順が主に使われ、適切なタイミングで治療できることになると考えております。
造影超音波検査を行う

ダイナミックCT、MRIを組み合わせて評価

超音波検査の実施数

 CT検査は輪切り状に細かくX線撮影をし、そのデータをコンピュータ上で合成して、断面的な画像にします。がんの有無や位置、大きさなどを確認することができます。肝臓がんでは主に造影剤を用いたダイナミックCT検査が行われます。
 ダイナミックCTは造影剤を注射して、その血流の変化を時間差で撮影し、画像化する検査です。造影剤にはヨード(ヨウ素)を用い、約100mLを急速静注します。
 造影剤が肝動脈に流れてくるのが、注入した約30秒後です。そこからさらに30秒ほどかけて肝臓のもう一つの血管である門脈に流れつきます。実際の画像を見ると、通常のCTでは黒くぼやけて見える程度ですが、ダイナミックCTでは、血流が集まるところが白くなります。

造影CT

 がんは血流が豊富になっているので、くっきりとがんの形が白く浮き上がります。その後しばらくたつとがんの部分は黒くなっていきます。
 この検査をすることで、がんが検出されやすいのですが、腎(じん)機能が悪い方や、ヨードでアレルギーをおこすことがあるという点から受けられない場合もあります。
 MRI検査は、磁気の共鳴を利用して、臓器の状態などを画像化したものです。やはりがんの有無や大きさ、形などがわかります。
 ダイナミックMRIもダイナミックCTと考え方は同じで、造影剤を体に注入して肝臓に流れていくようすから、がんの診断をしていきます。

CT画像では見えないがんをとらえるEOB-MRI

 MRIに用いられている造影剤は、ガドペンテト酸ジメグルミン(商品名マグネビストなど)という磁気を帯びた物質が主流ですが、最近、ガドキセト酸ナトリウム(商品名EOB・プリモビスト)という造影剤が登場しています。これはEOB-MRI検査と呼ばれ、従来より早期のがんの発見ができるようになりました。この造影剤(EOB)は血流に乗って肝臓に流れたあと、肝細胞に取り込まれます。がん細胞はEOBを取り込みませんから、その部分だけ、やはり黒く抜けて映ります。  このようにEOB-MRI検査は、造影剤が肝細胞に取り込まれたようすをとらえることができるので、造影超音波検査と同様、悪性度の診断はもとより、超早期のがんをみつけることもできます。
 こうしたさまざまな機器による検査により、肝臓がんをより早期に発見し、正確に診断し、適切な治療計画を立てることができるのです。

EOB-MRIで見た早期の肝臓がん

造影超音波検査でわかる早期がんの性質や進行度

 がん細胞は栄養や酸素を得るために、自ら血管をつくり出します。肝臓がんは特にその傾向が強く、その性質を利用したのが、造影超音波検査です。造影剤が描き出す動脈の血流の状態から、がんの有無や大きさ、位置、悪性度などを突き止めます。
 わが国が造影超音波検査で用いている造影剤は、ペルフルブタン(商品名ソナゾイド)です。
 検査をするときは、腕に1回0.5mLのペルフルブタンを静脈に注射します。それが全身に回り、15~20秒ほどすると、肝臓の血管に流れてきます。その時間を見計らって、おなかにプローブを当て、肝臓の状態を観察します。超音波は気泡に反射するので、モニター上に、ペルフルブタンのマイクロバブルが血流に沿ってキラキラと流れていくのが見えます。この血管相のようすをとらえることで、肝臓の血管の状態がわかり、そこからがんの有無や位置、大きさ、悪性度などが確認できます。
 異物であるマイクロバブルは、やがて肝臓内にあるクッパー細胞に食べられます。がんの固まりの中にはクッパー細胞が存在しないので、超音波を当てるとその部分だけ黒く抜けて映し出されます。
 造影超音波検査のすばらしいところは、血管相とクッパー相の両方から、一般の超音波検査やCTではみつけにくい早期がんをみつけ、進行度や悪性度なども知ることができるところです。
 早期がんの場合は、がんが成長し動脈血流が増えるのを待って確定診断をつけていましたが、造影超音波検査をするようになったことで、それを待たずに診断をつけることができるようになりました。

微小気泡造影剤を使う