膵臓がん、発がん・浸潤・転移が同時進行するメカニズム解明

文:がん+編集部

 膵臓がんの発がんと浸潤、転移が同時に進行するメカニズムと、がん免疫回避に関するメカニズムが解明されました。この解明により、膵臓がんを含むがん免疫治療の進展が期待されます。

ARF6-AMAP1経路が新たなバイオマーカーとなる可能性を見出す

 北海道大学は8月13日、膵臓がんの悪性度進展とがん免疫回避に関する分子メカニズムを解明したと発表しました。同大学大学院医学研究院分子生物学教室の佐邊壽孝教授、同消化器外科学教室IIの平野聡教授らの研究グループによるものです。

 難治性の膵臓がんは5年生存率が低く、新たな治療法の創出が待たれています。期待される免疫療法も、大きな課題として有効性を評価するバイオマーカーがまだ特定されていないことが挙げられます。膵臓がんの多くで同時に見つかることが知られている、がん遺伝子変異「KRAS変異」と「TP53変異」とによって膵管がんの浸潤転移が起こると示唆されていますが、メカニズムは明らかになっていませんでした。

 研究グループはこれまで、がんの浸潤転移や悪性度に関する分子メカニズムの研究を行っており、ARF6と呼ばれるタンパク質とその関連因子群が形成するシグナル経路(ARF6-AMAP1経路)が、さまざまながん種の浸潤や転移などの悪性度に関与していることを明らかにしています。乳がんでは、TP53変異がARF6-AMAP1経路を活性化することが悪性度進展に関与していることも見出しています。今回、ARF6-AMAP1経路が膵臓がんの悪性度にも関与していると考えた研究グループは、その仮説を検証するとともにメカニズムの解明を行いました。

 その結果、KRASとTP53遺伝子変異があるマウスを用いた研究および解析により、ARF6-AMAP1経路を介して膵臓がんの「発がん」と「浸潤や転移」が同時に進行するメカニズムを確認しました。また、KRASとTP53の変異が、関与していることを突き止めました。さらに、ARF6経路が、がん免疫回避の根本であることも明らかにしました。ARF6経路の活性化には特定の代謝活性が必須であり、この代謝経路をはじめいくつか異なった分子標的を阻害することで、がん細胞の免疫回避能力を著しく低下させることが可能であることも実験で立証しました。また、ARF6経路の活性化は、がんの免疫回避に関わる免疫チェックポイント分子のPD-L1にも深く関与していることもわかりました。

 今回研究グループが明らかにしたARF6-AMAP1経路が膵臓がんの免疫チェックポイント阻害薬のバイオマーカーになる可能性を示唆するとともに、ARF6-AMAP1経路と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の有用性も期待されます。