がん細胞が、免疫系からの攻撃を逃れる新たなメカニズムを動物実験で解明

文:がん+編集部

 がん細胞が、免疫系からの攻撃を逃れる新たなメカニズムが明らかになりました。今後、このメカニズムを利用した革新的ながん治療法の開発につながる可能性がある研究成果です。

死んだがん細胞から放出される分子が、がん治療の標的分子となる可能性

 東京大学は7月9日、がん細胞が死ぬ際に免疫応答を調節する分子が放出されることを見出し、その分子が免疫抑制細胞をがん組織に動員し、免疫応答を抑制する環境を形成しやすくすることで腫瘍の増殖を促進するメカニズムを解明したことを発表しました。同大先端科学技術研究センターの柳井秀元特任准教授、半谷匠特任助教、谷口維紹フェローらのグループと、同大大学院医学系研究科、同大アイソトープ総合センター、金沢大学がん進展制御研究所との共同研究によるものです。

 細胞は、ダメージを受けたり死ぬ際に、細胞内に含まれるさまざまな分子群を放出することがあります。そのような分子群の中には、周囲の細胞に異常が起きたことを知らせる危険シグナルとして作用する分子群があると考えられています。特に免疫システムに働きかける分子群を「DAMPs」といい、異常事態になると免疫反応が適切に作用するように調節を行うことで、炎症反応を起こしたり傷を治すなどの生体反応を促進することがわかっています。がんが増殖する際にも多数の細胞死が生じます。これまでに死んだ細胞から放出されたDAMPsが、がんの増殖を促進することが知られていましたが、どのように免疫反応を調節しているのかはよくわかっていませんでした。

 研究グループは、死んだがん細胞から放出されるDAMPsを特定するため、がん細胞に細胞死を誘導し、その死んだ細胞から放出された分子群を含む培養上清液※1をマウスの免疫細胞の1つ「マクロファージ」に作用させました。その結果、この培養上清液によりサイトカイン※2やケモカイン※3の遺伝子発現が誘導されることがわかりました。これらのサイトカインやケモカインの誘導を行う分子の精製を進めたところ、「TCTP」というタンパク質を見出しました。

 また、TCTPを欠損したマウスの大腸がん細胞株を作成して、マウスに移植すると、がん細胞の増殖が顕著に低下したこともわかりました。さらに、TCTPを欠損したがん細胞では、がんや感染症などの際に出現し強力な免疫抑制機能を発揮する「MDSCs」という未熟な骨髄系細胞の1つ「多形核球系MDSCs」が顕著に低下しており、免疫応答を抑制する抑制性免疫細胞が増加していました。

  TCTPの作用を抑制する阻害薬や、研究グループが独自に作成した抗TCTP抗体を担がんマウスに投与したところ、がんが縮小することがわかりました。また、免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-1抗体と組み合わせることで、がんの増殖がさらに抑制されることも判明しました。

 研究グループは社会的意義と今後の展望として、次のように述べています。

 「近年、特にがん治療において、免疫チェックポイント阻害療法などの免疫系を制御することによる治療法の開発が注目されています。本研究においてTCTPがDAMPsとして作用し、腫瘍中の免疫環境形成に大きな役割を果たしていることを突き止めました。TCTPの作用を阻害することで免疫微小環境形成を調節し、がんの増殖を抑制することが示されたことから、より強力なTCTP阻害剤、およびそれらと他の免疫療法との併用療法を開発していくことにより、革新的ながん治療法への応用に繋がることが期待されます。また、新たなDAMPが同定されたことにより、個体の老化による免疫の機能低下におけるDAMPの役割について、解明が進むと期待されます」

※1:培養上清液は、幹細胞をヒトから採取して培養し、そこから細胞成分を取り出して作られた上澄み液です。
※2:サイトカインは、主に免疫細胞から分泌され、細胞間の情報伝達を担う低分子タンパク質です。
※3:ケモカインは、サイトカインのうち細胞の組織内移動や局在を制御するものです。