がん抑制遺伝子が不活性化される新たなメカニズムを発見

文:がん+編集部

 がん抑制遺伝子が不活性化される新たなメカニズムが発見されました。成人T細胞白血病(ATL)や悪性リンパ腫、一部の固形がんなどのエピゲノム異常の原因特定と新薬の開発が期待されます。

ATL・再発難治T細胞リンパ腫に対するEZH1/2阻害薬の第1相試験を実施中

 東京大学大学院新領域創成科学研究科は11月20日、エピゲノム異常と呼ばれる現象の一因となる酵素群(EZH1、EZH2)の複雑な働きを解明し、多くのがん抑制遺伝子が不活性化される新たなメカニズムを発見したことを発表しました。同研究科の山岸誠特任講師、内丸薫教授らの研究グループによるものです。

 がん、白血病、悪性リンパ腫などの腫瘍細胞では、がん化を抑制する遺伝子の多くが機能できないように、DNAを取り巻く環境が変化しており、こうした変化をエピゲノム異常といいます。エピゲノムは細胞の基本的性質や運命を決定する極めて重要な特徴であり、がん細胞は例外なく正常と異なるエピゲノムを形成しています。

 メチル化したヒストン(H3K27me3)という物質の異常な蓄積によるエピゲノム異常は、多くのがんや造血器腫瘍で見られる代表的な性質です。これまでに悪性リンパ腫、急性白血病などの造血器腫瘍や、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝臓がん、膵臓がん、脳腫瘍などの多くの固形がんにおいて、H3K27me3が蓄積したエピゲノム異常が報告され、H3K27me3を誘導する複合体の中心的な酵素であるEZH2が、治療の標的となる分子の候補として研究が進められています。しかし、EZH2の遺伝子自体に異常を持たない大半の白血病や悪性リンパ腫でH3K27me3がどのように蓄積するかは不明のままです。

 研究グループは、ATLや悪性リンパ腫において、H3K27me3を誘導する酵素としてEZH1とEZH2の2つが腫瘍細胞内に共存することに気づき、詳しく解析。すると、EZH1とEZH2の両者は協調してH3K27me3を蓄積させるということがわかりました。また、多くのがんで高頻度に見られるエピゲノムに関連した遺伝子の異常が、H3K27me3を蓄積させることを見出し、このプロセスにおいてもEZH1とEZH2が協調して機能することを明らかにしました。さらに、EZH1とEZH2は、どちらかを不活性化してももう一方の構想が失われた機能を補ってしまうため、がん抑制遺伝子の発現も不活性化されたままであることも突き止めました。

 この成果を踏まえて、研究グループは、EZH1とEZH2の両方を阻害する化合物「EZH1/2阻害物質」を第一三共と共同で開発。エピゲノムに関連した遺伝子に変異を持つ多くの種類のがんに対して実験を行い、有効なデータを得ました。同社は、ATLを含む再発難治T細胞リンパ腫に対するEZH1/2阻害薬「Valemetostat/DS-3201」の、第1相臨床試験を実施中で、厚生労働省より先駆け審査の指定を受けています。また、再発難治ATLに対する第2相臨床試験の開始も予定されています。