PD-1阻害薬による免疫療法の効果を高める手法を動物実験で成功

文:がん+編集部

 PD-1阻害薬による免疫療法の効果を高める手法を開発し、マウスによる動物実験で効果を確認。がん細胞を攻撃するT細胞内のミトコンドリアの活性を高め、T細胞の数を増やすことで、がん細胞への攻撃力を高めるという手法です。

ミトコンドリア活性化物質+PD-1阻害薬で、マウスの抗腫瘍免疫が強まり生存率が向上

 京都大学アイセムスは9月14日、がん細胞を攻撃するT細胞内に独自に開発した化合物「EnPGC-1」を送り込み、T細胞内のミトコンドリア活性を高め、さらにT細胞の数を増やすことでマウスの腫瘍に対する攻撃性を高めることに成功したことを発表しました。同研究施設のガネシュ・パンディアン・ナマシヴァヤム講師、杉山弘連携主任研究者らの研究グループによるものです。

 T細胞はがん細胞の表面にある受容体を標的にして攻撃します。しかし、がん細胞はT細胞の攻撃から逃れるためPD-L1という分子を発現させます。PD-L1とT細胞の表面に発現するPD-1が結合すると、T細胞のがん細胞への攻撃が抑制されます。PD-1とPD-L1の結合を阻害することでT細胞のがん細胞への攻撃抑制を解除するのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

 免疫チェックポイント阻害薬は、半数以上の患者さんで効果が認められないという課題があり、その原因としてT細胞内のエネルギー工場となるミトコンドリア数やT細胞自体の数が不足しているといわれています。

 そこで研究グループは、T細胞のミトコンドリア産生を活性化することで免疫チェックポイント阻害薬の1つ「PD-1阻害薬」の効果を高めることを目指し、ミトコンドリアの生合成と代謝に不可欠な遺伝子「PGC-1」を標的に研究を進めました。

 まず、ミトコンドリアの生合成と代謝を促進する「EnPGC-1」という新しい化合物を独自に開発しました。このEnPGC-1をマウスに投与したところ、T細胞内のミトコンドリアが活性化することでT細胞の数を増え、その寿命を伸ばすことに成功しました。また、腫瘍があるマウスにEnPGC-1とPD-1阻害薬を組み合わせた免疫療法を行うと、マウスの抗腫瘍免疫が強まり生存率が向上しました。

 研究グループは、次のように述べています。

 「PGC-1シグナルは、ミトコンドリアによるエネルギー代謝に不可欠であり、これを活性化するEn-PGC-1は、2型糖尿病や高脂血症などの他の疾患の治療薬開発に役立つ可能性があります。今後は、目的の細胞以外のDNAに作用することを防ぐため、EnPGC-1をT細胞だけに送り込む方法の開発を進める予定です」