大腸がん、免疫細胞の攻撃から逃れるメカニズムを解明

2021/11/19

文：がん＋編集部

　大腸がんが、免疫細胞の攻撃から逃れるメカニズムが解明されました。がん細胞の認識にかかわる分子の異常によるメカニズムで、免疫チェックポイント阻害薬の有効性予測に基づく、効果的な治療戦略の開発につながることが期待されます。

細胞のがん化過程で遺伝子変異が蓄積し、がんに対する免疫効果が弱まる

　国立がん研究センターは10月19日、細胞が免疫の監視から逃れ、がん化するメカニズムを解明したことを発表しました。同研究センター研究所細胞情報学分野の河津正人ユニット長、間野博行分野長、腫瘍免疫分野の西川博嘉分野長らの研究グループと、東京大学医学部附属病院大腸・肛門外科の石原総一郎教授、同大大学院新領域創成科学研究科の波江野洋特任准教授、国立国際医療研究センターゲノム医科学プロジェクトの徳永勝士戸山プロジェクト長らの共同研究によるものです。

　免疫細胞が、がん細胞を攻撃するときの目印とされるのが「HLAクラスI遺伝子」です。HLAクラスI遺伝子は、さまざまなタイプがあり各個人で異なります。また、各個人でも最大6種類のタイプを持っているため、次世代シークエンサーの解析は困難でした。

　研究グループは、がん細胞のHLAクラスI遺伝子変異を明らかにすることで、細胞が免疫の監視から逃れがん化するメカニズムの解明と、免疫療法の治療効果予測に有用なバイオマーカーの特定を試みました。そのために、長いDNA配列を解読できる解析方法を使い、HLA遺伝子が機能しなくなっているマイクロサテライト不安定性大腸がんなどについて詳しく調べました。

　その結果、マイクロサテライト不安定性大腸がんではHLAクラスI遺伝子に機能不全をもたらす後天的変異が非常に高頻度に生じていることが判明。また、各個人が持もつ6種類のHLAクラスI遺伝子のどのタイプに変異が生じているのか分析し、HLAタイプごとの変異頻度とそれによる免疫状態の変化を世界で初めて明らかにしました。さらに詳細な解析により、変異が生じたHLAの数やタイプに応じて、腫瘍組織中のリンパ球の数や免疫状態が異なることがわかりました。HLAクラスI遺伝子そのものの変異とは別に、HLAクラスIの発現量の低下につながるような遺伝子変異を複数特定することに成功しました。

　研究グループが構築した数理モデルを使った解析により、初めは免疫活性化の効果によりがん細胞の増殖が鈍り、その後免疫逃避の効果によって増殖速度が上昇するということが判明。また、免疫・ゲノム解析により4つに分類されたグループのなかで、リンパ球浸潤が多いグループと少ないグループで、がんが見つかるまでの増殖の仕方が異なることを見出しました。これらのことから、細胞のがん化過程で遺伝子変異が蓄積することにより、がんに対する免疫の効果が弱まることが示されました。

　研究グループは展望として、次のように述べています。

　「研究の成果をさらに進展させることにより、免疫療法が効きにくい患者さんの予測や、効果的な治療戦略の開発の推進が期待されます。本研究によりHLAクラスI変異以外にも腫瘍の免疫状態の変化をもたらす遺伝子の異常が複数同定されました。それらの遺伝子異常により実際に治療効果予測が可能なのか、今後も検証を進める予定です。また、子宮体がん等でも同様の解析を進め、がん種による免疫療法の感受性の違いや効果的な治療戦略の検証を進める予定です」