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新規会員登録免疫チェックポイントを標的にした、新たな「近赤外光線免疫療法」を開発
2021/12/08
文：がん＋編集部
免疫チェックポイントを標的にした、新たな「近赤外光線免疫療法」が開発されました。
近赤外光線免疫療法、適切な特異的がん抗原が高発現していない患者さんでも適応の可能性も
名古屋大学は11月2日、免疫チェックポイント分子「PD-L1」をターゲットに、がん免疫により効果を高めた近赤外光線免疫療法の応用開発に成功したことを発表しました。同大学大学院医学系研究科呼吸器内科学博士課程4年の滝 俊一 大学院生（筆頭著者、研究当時）、同大呼吸器内科学の佐藤 和秀 S-YLC 特任助教（責任著者）らの研究グループによるものです。
免疫チェックポイント分子の1つPD-1の受容体であるPD-L1は、さまざまな固形がんで発現しています。PD-L1は免疫反応を抑制することで免疫細胞の攻撃から逃れるように働きます。近年、PD-1やPD-L1を標的とした免疫チェックポイント阻害薬が開発され、一定の効果が認められています。
近赤外線を使った光免疫療法は、2011年米国国立衛生研究所・国立がん研究所の小林久隆博士らによって開発された新しい治療法です。がん細胞が発現するタンパク質を特異的に認識する抗体と光感受性物質IR700の複合体を合成した薬剤を投与し、細胞表面の標的タンパク質に結合させた状態で近赤外光を照射することで細胞を破壊する治療法です。破壊されたがん細胞が抗原となり、免疫反応が起こることで免疫療法としての効果もあると考えられています。2020年9月、EGFRを高発現する再発既治療頭頸部がんに対して、「イルノミックス治療」に用いる「セツキシマブ サロタロカンナトリウム（製品名：アキャルックス）」と「PDT半導体レーザ（製品名：BioBladeレーザシステム）」が日本で承認されました。
しかし、これまでの近赤外光線免疫療法は、がん細胞に高発現する目印となる抗原が必要となるため、対象患者さんが限られていました。そこで研究グループは、幅広くがんに低～中程度発現する免疫チェックポイント分子のPD-L1に注目。がん免疫を応用した近赤外光線免疫療法の開発に取り組みました。
まず、マウスのPD-L1抗体の非特異的な結合を排除した抗体を作製し、光感受性物質との複合体「PD-L1 F(ab’)2-IR700」を合成。マウスのがん細胞に対し細胞実験を行ったところ、がん細胞を破壊するためには、強力な光エネルギーが必要で、効果は限定的で治療応用に適していないと考えられました。しかし、がん細胞を移植したマウスを使った動物実験を行ったところ、細胞実験からは予想できなかった、有意で多大な腫瘍の増大抑制と生存の延長が示されました。さらに、マウス同種移植腫瘍の転移モデルの１か所の腫瘍に対してだけ近赤外光線を照射したところ、照射した腫瘍のみならず、近赤外光線を照射しなかった腫瘍でも腫瘍の増大抑制が得られ、生存期間が有意に延長しました。
研究グループは、細胞実験と動物実験の矛盾を解明するために、抗腫瘍免疫の解析を行いました。その結果、がん細胞を攻撃する「CD8陽性T細胞」や「NK細胞」が、腫瘍内部で活性化していることが確認されました。また、骨髄由来の免疫抑制細胞が減少していることも判明。このことから、がんを攻撃する免疫細胞の活性と免疫抑制細胞の減少が、相乗的に働くことで、抗腫瘍効果を発揮することがわかりました。さらに、マウスの血液を解析したところ、全身での抗腫瘍効果の増強が示唆されました。この効果により、光照射をしていない腫瘍にも効果を及ぼしたと考えられました。
研究グループは今後の展開として、次のように述べています。
「PD-L1を標的とする近赤外光線免疫療法は限定的な発現でも充分な抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなりました。またPD-L1を標的とした近赤外光線免疫療法は、近赤外光線照射部位のみならず、転移腫瘍にも抗腫瘍効果があることが示されました。本研究結果は、従来の高発現の標的分子を対象とした近赤外光線免疫療法とは概念の異なる、がん免疫を応用した近赤外光線免疫療法と考えられ、適切な特異的がん抗原が高発現していない患者さんでも近赤外光線免疫療法の適応となりうることを示しています。このように、がん患者さんに本治療技術の適応を広げることが可能と考えられ、PD-L1抗体はすでに臨床認可されていることから本治療方法は臨床応用が容易と考えられます。本治療は、がん特異抗原の高発現を応用した近赤外光線免疫療法の適応が受けられない患者さんへの代替治療としての近赤外光線免疫療法の提案として臨床現場で将来的に使用できると期待されます。本研究は、PD-L1を標的とした近赤外光線免疫療法を人の悪性腫瘍へ実装する際に、基礎的知見として貢献すると考えられます」