オシメルチニブ単剤による一次治療下で病勢進行した進行非小細胞肺がんに対するバイオマーカーを指標とした治験

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治験名

ORCHARD

オシメルチニブ単剤による一次治療下で病勢進行した進行非小細胞肺がん患者を対象に、バイオマーカーを指標とした第2相プラットフォーム試験

治験概要:

進行非小細胞肺がんに対する治験。オシメルチニブ単剤による一次治療下で進行した患者さんが対象です。
オシメルチニブ+サボリチニブ、オシメルチニブ+ゲフィチニブ、オシメルチニブ+ネシツムマブ、カルボプラチン+ペメトレキセド+デュルバルマブを比較して、有効性と薬物動態で評価する臨床試験です。
登録予定数は、16人。
フェーズは、第2相臨床試験。
試験デザインは、非ランダム化、並行群間比較試験。
試験群1:オシメルチニブ+サボリチニブ
試験群2:オシメルチニブ+ゲフィチニブ
試験群3:オシメルチニブ+ネシツムマブ
試験群4:カルボプラチン+ペメトレキセド+デュルバルマブ
有効性と薬物動態などで評価します。

疾患解説:非小細胞肺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に肺がんに罹患した人は、約11万5000人です。男性は、50代くらいから増加し始め、70歳前後をピークに、その後は減少します。女性は、80代前半までは同様ですが、80代後半に再び増加します。
肺がんは、気管支や肺胞の細胞ががん化した悪性腫瘍で、非小細胞肺がんと小細胞肺がんの2つの組織型に分けられます。非小細胞肺がんは、さらに扁平上皮がん、腺がん、大細胞がんの3つに分類されます。このうち腺がんが肺がん全体の60%を占め、次いで扁平上皮がん、大細胞がんと小細胞肺がんの割合な少なくなります。
特に非小細胞肺がんでは特定の遺伝子変異にあわせた治療薬ができたことで、治療法も異なるため、組織型や遺伝子変異を見極めることが必要になっています。

治験薬:オシメルチニブ

オシメルチニブは、上皮成長因子受容体(EGFR)をターゲットとした分子標的薬です。上皮成長因子(EGF)は、細胞の増殖や成長にかかわる物質で、細胞膜上に発現しているEGFRと結合することで細胞の分化や増殖などが起こります。EGFRの遺伝子に変異があると正常な分化や増殖がおこなわれず、がん化するといわれています。
オシメルチニブは、このEGFRを不可逆的に阻害します。同様にEGFRを阻害する分子標的薬には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブがあます。このうちゲフィチニブ、エルロチニブは第1世代、アファチニブは第2世代のEGFR阻害薬です。第1世代、第2世代のEFGR阻害薬では、T790Mという耐性が起こり、薬の効果が減衰します。
オシメルチニブは、EGFR遺伝子変異とともにこのT790耐性変異も阻害するように設計されており、中枢神経系への転移に対する活性もあります。

治験薬:サボリチニブ

サボリチニブは、c-MET遺伝子を選択的に阻害する分子標的薬です。
MET遺伝子は、肝細胞増殖因子(HGF)と結合する受容体チロシンキナーゼで、がん細胞で過剰発現がみられるがん遺伝子の1つです。
MET遺伝子とHGFが結合すると、細胞増殖や運動性を増加させるシグナルを活性化し、腫瘍の形成や悪性化に関連があると考えられています。
サボリチニブは、c-MET遺伝子を阻害することで、HGFとの結合を阻害することで抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬:ゲフィチニブ

ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体(EGFR)チロシキナーゼ(TKI)を標的とした分子標的薬です。
細胞の表面に発現しているEGFRと上皮成長因子(EGF)が結合することで、チロシンキナーゼという酵素が活性化しシグナルが伝達され細胞が増殖します。
EGFRに変異が起こり常に活性化していると無秩序な細胞の増殖が起きます。
ゲフィチニブは、EGFR-TKIを選択的に阻害することで、がん細胞の増殖を抑え抗腫瘍効果を発揮します。
EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がんに対するEGFR-TKIは、現在4剤あります。ゲフィチニブ、エルロチニブは第1世代、アファチニブは第2世代、オシメルチニブは第3世代のEGFR-TKIです。

治験薬:ネシツムマブ

ネシツムマブは、上皮成長因子受容体(EGFR)を選択的に結合する分子標的薬です。
EGFRは、細胞増殖に必要なシグナルを受けとる受容体です。がん細胞の表面にあるEGFRにシグナルが伝わり異常な細胞増殖を起こします。ネシツムマブは、がん細胞の表面にあるEGFRと結合することで、細胞増殖に関わるシグナルを阻害することで抗腫瘍効果を発揮します。
さらに、がん細胞と結合したネシツムマブをNK細胞が認識し、NK細胞が直接がん細胞を攻撃する抗体依存性細胞障害活性を有します。

治験薬:デュルバルマブ

デュルバルマブは、抗PD-L1抗体という免疫チェックポイント阻害薬の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:ペメトレキセド

ペメトレキセドは、細胞分裂に必要な葉酸に構造が類似している葉酸代謝拮抗薬です。
葉酸代謝拮抗薬の中でも、3つの酵素を阻害し主要な葉酸代謝酵素経路を阻害することで、がん細胞の増殖を抑え強い抗腫瘍効果を発揮します。

治験薬:カルボプラチン

カルボプラチンは、細胞増殖に必要なDNAと結合して、DNAの複製を阻害したり、がん細胞のアポトーシス(細胞死)を誘導することで抗腫瘍効果を発揮する抗がん薬です。
薬の構造中に白金(プラチナ)があるため、白金製剤やプラチナ製剤とよばれることもあります。カルボプラチンは、シスプラチンの構造を変えることで吐き気や腎臓への障害、神経障害が軽減された第2世代の白金製剤です。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 局所進行または転移が認められ、根治的手術療法または放射線療法適応外である非小細胞肺がん
  • EGFR遺伝子変異がある肺腺がん
  • 前治療は、オシメルチニブ単独治療の一次治療のみで、治験責任(分担)医師により臨床的ベネフィットがあると判断された者
  • オシメルチニブ80mg1日1回の単剤による一次治療下の進行が画像検査により確認されている
  • 必須の生検に適している者。また、患者がその手技に耐えられるような安定した臨床状態であること。生検は治験薬の初回投与予定日前60日間以内に実施すること
  • 測定可能病変がある者
  • 全身状態(performance status:PS)が0または1で、スクリーニングから治験薬の初回投与までの間に悪化が認められない者。また、12週間以上の生存が期待できる者
  • 適切な血液凝固パラメータがある者
  • 基準値上限の1.5倍未満、および活性化部分トロンボプラスチン時間が基準値上限の1.5倍未満。ただし、これらのパラメータに影響する抗凝固治療を受けている場合を除く
  • 2週間以上の低分子量ヘパリン、第Xa因子阻害薬またはトロンビン阻害薬を使用中であり臨床的に安定している場合は、腫瘍血栓症または深部静脈血栓症が判明している患者も組入れ可とする
  • 治験治療に特有の避妊基準を遵守する意思のある者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
対象とならない人
  • オシメルチニブの投与開始後3か月以内に病勢進行が認められた者
  • オシメルチニブによる前治療の投与中止または減量に至った毒性が認められた者
  • 治験治療の開始時に、オシメルチニブによる前治療に起因するグレード2以上の毒性が継続している者
  • 治験薬の初回投与前から60日を超えて、オシメルチニブの投与を中断している者
  • 局所進行/転移性非小細胞肺がんに対して、化学療法、生物製剤療法、免疫療法、または他の治験薬等の全身抗がん剤治療による治療歴があるまたは現在受けている者
  • 治験薬の初回投与前28日以内に大手術を受けた者。ただし、軽微な手術後は、治験薬の初回投与までに7日間以上経過していること。血管確保術後は、上記の待機期間は不要である
  • 治験薬の初回投与前30日以内に弱毒性生ワクチンの接種を受けた者
  • 治験薬の初回投与前7日以内にワルファリン/クマリン類似体の投与を受けた者
  • 小細胞肺がんまたは扁平上皮がんと診断された者
  • 脊髄圧迫、または症候性で安定していない脳転移が認められる者。ただし、根治治療を完了し、ステロイド治療中ではなく、根治治療およびステロイド治療完了後2週間以上にわたり神経学的状態が安定している者は組入れ可とする
  • 同種臓器移植を受けた者
  • 別の原発性悪性腫瘍の既往がある者。ただし、以下は除く
    根治を目的に治療を実施し、治験薬の初回投与前2年以上活動性が確認されず、再発のリスクが低い悪性腫瘍
    十分に治療され、疾患の徴候がない黒色腫以外の皮膚がんまたは悪性黒子
    十分に治療され、疾患の徴候がない上皮内悪性腫瘍
    経過観察中の限局性非侵襲性原発性疾患
  • B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、またはヒト免疫不全ウイルス感染等の活動性感染がある者
  • 妊娠中または授乳中の女性
  • 下記のいずれかの心臓関連の基準に該当する患者
    安静時心電図の心拍リズム、伝導、波形に臨床的に重大な異常が認められる者
    安静時の心電図で心拍数が100回/分を超える不安定な心房細動または不安定な心不整脈がある者
    コントロール不良の高血圧の者
    スクリーニング前6か月以内にコントロール不良の狭心症または急性冠症候群が認められた者
    スクリーニング前6か月以内に脳灌流障害または脳卒中、あるいは一過性脳虚血発作が認められた者
    症候性心不全の者
    心筋症の既往歴または現病歴がある者
  • 骨髄機能および臓器機能が不十分な者
  • Cockcroft-Gault式により算出したクレアチニンクリアランス<50mL/min

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称オシメルチニブ単剤による一次治療下で病勢進行した進行非小細胞肺癌患者を対象に、バイオマーカーを指標とした第II相プラットフォーム試験
試験の概要オシメルチニブ単剤による一次治療下で進行した進行非小細胞肺癌患者を対象とした第II相プラットフォーム試験
本治験はモジュール式デザインを採用しているため、複数の治験治療の有効性、安全性及び忍容性の評価が可能
疾患名非小細胞肺癌
試験薬剤名治験薬:オシメルチニブ、治験薬:Savolitinib、治験薬:ゲフィチニブ、治験薬:ネシツムマブ、治験薬:デュルバルマブ、治験薬:カルボプラチン、治験薬:ペメトレキセド
用法・用量モジュール1:オシメルチニブ80mg+savolitinib300mgを1日1回経口投与する。モジュール2:オシメルチニブ80mg+ゲフィチニブ250mgを1日1回経口投与する。モジュール3:オシメルチニブ80mgを1日1回経口投与+necitumumab800mgを21日/1サイクルとして各サイクルの1日目と8日目に静注投与する。モジュール4:デュルバルマブ(遺伝子組換え)1500mg+ペメトレキセド500mg/m2+カルボプラチンAUC5を21日/1サイクルとして1~最高6サイクルまでの1日目に静注投与する。以降、病勢進行がない場合は維持療法としてデュルバルマブ(遺伝子組換え)1500mg+ペメトレキセド500mg/m2を28日/1サイクルとして各サイクルの1日目に静注投与することもできる
対照薬剤名
用法・用量
試験のフェーズフェーズ2/phase2
試験のデザイン非ランダム化、並行群間比較試験
目標症例数16
適格基準
  • 全ての治験治療モジュール(グループA/B)に適用される選択基準:
  • 以下の特徴を持つ非小細胞肺がん(NSCLC)組入れ時点で局所進行又は転移が認められ(すなわち、進行性NSCLC)、根治的手術療法又は放射線療法適応外である者
  • 診断時にEGFR TKI感受性との関連が知られているEGFR遺伝子変異を有する肺腺癌であることが組織学的又は細胞学的に診断されている者
  • 進行NSCLCに対する前治療は、オシメルチニブ単独治療の一次治療のみで、治験責任(分担)医師により臨床的ベネフィットがあると判断された者
  • オシメルチニブ80mg1日1回の単剤による一次治療下の進行が画像検査により確認されている者
  • 必須の生検に適している(採取可能な腫瘍があると定義)者。また、患者がその手技に耐えられるような安定した臨床状態であること。生検は治験薬の初回投与予定日前60日間以内に実施すること
  • RECISTガイドライン第1.1版に基づく測定可能病変を有する者
  • 世界保健機関(WHO)パフォーマンスステータスが0又は1で、スクリーニングから治験薬の初回投与までの間に悪化が認められない者。また、12週間以上の生存が期待できる者
  • 適切な血液凝固パラメータを有する者
  • 国際標準比(INR)が基準値上限の1.5倍未満、及び活性化部分トロンボプラスチン時間が基準値上限の1.5倍未満。ただし、これらのパラメータに影響する抗凝固治療を受けている場合を除く
  • 2週間以上の低分子量ヘパリン、第Xa因子阻害薬又はトロンビン阻害薬を使用中であり臨床的に安定している場合は、腫瘍血栓症又は深部静脈血栓症が判明している患者も組入れ可とする
  • 治験治療に特有の避妊基準を遵守する意思のある者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:両方
除外基準
  • 全ての治験治療モジュール(グループA/B)に適用される除外基準:
  • オシメルチニブの投与開始後3カ月以内に病勢進行が認められた者
  • オシメルチニブによる前治療の投与中止又は減量に至った毒性が認められた者
  • また、治験治療の開始時に、オシメルチニブによる前治療に起因するCTCAEグレード2以上の毒性が継続している者
  • 治験薬の初回投与前から60日を超えて、オシメルチニブの投与を中断している者
  • 局所進行/転移性NSCLCに対して、化学療法、生物製剤療法、免疫療法、又は他の治験薬等の全身抗癌剤治療による治療歴がある又は現在受けている者(例外適応)
  • 治験薬の初回投与前28日以内に大手術を受けた者。ただし、以下を除く
    軽微な手術後は、治験薬の初回投与までに7日間以上経過していること。血管確保術後は、上記の待機期間は不要である
  • 治験薬の初回投与前30日以内に弱毒性生ワクチンの接種を受けた者
  • 治験薬の初回投与前7日以内にワルファリン/クマリン類似体の投与を受けた者
  • 小細胞肺癌(SCLC)又は扁平上皮癌(SCC)と診断された者
  • 脊髄圧迫、又は症候性で安定していない脳転移が認められる者。ただし、根治治療を完了し、ステロイド治療中ではなく、根治治療及びステロイド治療完了後2週間以上にわたり神経学的状態が安定している者は組入れ可とする
  • 同種臓器移植を受けた者
  • 別の原発性悪性腫瘍の既往がある者。ただし、以下は除く
    根治を目的に治療を実施し、治験薬の初回投与前2年以上活動性が確認されず、再発のリスクが低い悪性腫瘍
    十分に治療され、疾患の徴候がない黒色腫以外の皮膚癌又は悪性黒子
    十分に治療され、疾患の徴候がない上皮内悪性腫瘍
    経過観察中の限局性非侵襲性原発性疾患
  • B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、又はヒト免疫不全ウイルス感染等の活動性感染を有する者
  • 妊娠中又は授乳中の女性
  • 下記のいずれかの心臓関連の基準に該当する患者
    安静時心電図の心拍リズム、伝導、波形に臨床的に重大な異常が認められる者
    安静時の心電図で心拍数が100回/分を超える不安定な心房細動又は不安定な心不整脈を有する者
    コントロール不良の高血圧の者
    スクリーニング前6カ月以内にコントロール不良の狭心症又は急性冠症候群が認められた者
    スクリーニング前6カ月以内に脳灌流障害又は脳卒中、あるいは一過性脳虚血発作が認められた者
    症候性心不全の者
    心筋症の既往歴又は現病歴がある者
  • 骨髄機能及び臓器機能が不十分な者
  • Cockcroft-Gault式により算出したクレアチニンクリアランス<50mL/min
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法
副次的な評価項目有効性/efficacy
薬物動態/pharmacokinetics
副次的な評価方法
予定試験期間2019年5月7日~2022年9月30日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより