転移性去勢抵抗性前立腺がんに対するペムブロリズマブとエンザルタミドの治験

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治験名

KEYNOTE-641

転移性去勢抵抗性前立腺がん患者さんを対象に、ペムブロリズマブとエンザルタミドの併用投与をプラセボとエンザルタミドの併用投与と比較する二重盲検無作為化第3相試験

治験概要:

転移性去勢抵抗性前立腺がんに対する治験。アビラテロンの投与歴がない、またはアビラテロンに不耐容であったもしくは疾患進行が認められた患者さんが対象です。
ペムブロリズマブ+エンザルタミドとプラセボ+エンザルタミドを比較して、有効性と安全性で評価する臨床試験です。
登録予定数は、1200人。
フェーズは、第3相臨床試験。
試験デザインは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。
試験群:ペムブロリズマブ+エンザルタミド
対照群:プラセボ+エンザルタミド
全生存期間、無増悪生存期、PSA奏効率、奏効率、奏効期間、有害事象などで評価します。

疾患解説:前立腺がん

国立がん研究センターのがん統計によると2014年に前立腺がんと診断された人は74459人です。60代から徐々に増えはじめ、70代後半をピークにその後は減少していきます。男性では、胃がん、大腸がん、肺がんに次いで4番目に多いがんです。
前立腺は尿道のまわりを取り囲みようにある男性特有の臓器で、精液に含まれる前立腺液が作られます。前立腺の細胞が無秩序に増殖することで発生します。前立腺がんのほとんどは進行がゆるやかで、早期発見に有効なPSA検査もあり、治癒の可能性も高いがんです。全国がん(成人病)センター協議会の生存率共同調査によると、前立腺がんの5年生存率は、ステージI~IIIまでは100%、ステージIVでも64.1%となっています。
前立腺がんの多くは早期には自覚症状がありませんが、進行してくると尿がでにくい、排尿回数が増える、さらに進行すると血尿や腰痛などの骨転移による痛みなどが起こることがあります。
前立腺がんは、男性ホルモンの刺激によって増殖する性質があるため、手術やホルモン療法(内分泌療法)で男性ホルモンの分泌を抑え、去勢状態にする治療が行われます。ホルモン療法を続けていくと薬の効果が薄れ、がんが再び勢いをましていきます。こうした状態を去勢抵抗性といいます。転移性去勢抵抗性前立腺がんは、去勢抵抗性でなおかつ転移のある前立腺がんの状態です。去勢抵抗性前立腺がんを対象とした治療薬は、現在4剤と、去勢抵抗性前立腺がんの骨転移に対する治療薬が1剤、承認されています。

治験薬:ペムブロリズマブ

ペムブロリズマブは、抗PD-1抗体という免疫チェックポイント阻害剤の1つです。
免疫チェックポイント阻害薬は、がんに対して、免疫細胞が本来の力を発揮できるようにする薬です。最終的には、免疫の力でがんを攻撃し、治療効果を発揮します。
がん細胞の表面に発現しているPD-L1とがん細胞を攻撃する免疫細胞(T細胞)に発現しているPD-1が結合すると、免疫細胞は、がん細胞を攻撃しなくなってしまいます。この仕組みを「免疫チェックポイント機構」といい、この仕組みが働かないように開発されたのが、免疫チェックポイント阻害薬です。

治験薬:エンザルタミド

エンザルタミドは、男性ホルモンのアンドロゲンを阻害するホルモン治療薬です。
前立腺がんは、男性ホルモンのテストステロンが酵素で変換されたジヒドロテストステロンとアンドロゲンが結合し、がん細胞の核に移行してDNAと結合すること増殖します。
エンザルタミドは、アンドロゲンとジヒドロテストステロンの結合を阻害することで、前立腺がんの増殖を抑えます。さらに、アンドロゲンの核内移行を阻害したり、増殖に必要なDNAの転写因子を阻害することで、前立腺がんの増殖を阻害します。

主な治験参加条件

対象となる人
  • 小細胞がんではない前立腺腺がんであることが確認された患者
  • アンドロゲン除去療法中の条件下で、スクリーニング前6か月以内に前立腺がんの疾患進行と治験担当医師が判断した患者
  • 骨スキャンによる骨病変またはCT/MRIによる軟部組織病変のいずれかが記録されており、転移性疾患の根拠がある患者
  • アビラテロンの治療歴がない、またはアビラテロンに不耐容であったもしくは疾患進行が認められた患者
  • 血清テストステロン値が50ng/dL未満のアンドロゲン遮断状態の患者
  • 骨吸収抑制療法を受けている場合は、無作為割付け前4週間以上安定した用量で継続している患者
  • 治験期間中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間、以下の内容に従うことに同意した患者
    精子を提供しないこと。加えて、無精子[精管切除術または医学的理由に不随するもの]が確認されない限り、避妊法の使用に同意すること
  • 男女を問わず他人に対して精液を移行させる可能性のあるあらゆる行為においても男性用コンドームを使用することに同意しなければならない
  • 放射線照射を受けていない軟部組織病変から新たに採取したコアまたは切除生検検体を提出可能な患者。放射線照射を受けた部位では疾患進行した腫瘍から採取した検体であれば、許容される。骨病変のみまたは骨病変が主となる患者は、骨病変の検体を提出できることがある
  • 全身状態(Performance Status:PS)が0または1の患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:男性
対象とならない人
  • 過去3年以内に進行性または治療が必要な他の悪性腫瘍がある患者
  • 過去2年以内に全身性の治療を要した活動性の自己免疫疾患がある患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、または治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 無作為割付け前28日以内に大手術を受け、毒性または合併症から回復していない患者
  • 薬剤の吸収に影響を及ぼす消化管障害がある患者またはカプセルまたは錠剤を飲み込むことができない患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症がある患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な間質性肺疾患/肺臓炎の既往がある患者
  • 活動性のヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎または活動性のC型肝炎がある患者
  • 活動性の中枢神経系への転移またはがん性髄膜炎がある患者
  • ペムブロリズマブまたは治験薬の添加剤に対する重度の過敏症がある患者
  • 痙攣発作の既往がある患者または痙攣発作が発現しやすくなる可能性のある病態がある患者
  • スクリーニング前12か月以内に意識消失の既往がある患者
  • スクリーニング時に低血圧が認められた患者
  • スクリーニング時にコントロール不能な高血圧が認められた患者
  • スクリーニング時の心電図で徐脈が認められた患者
  • 過去にケトコナゾール服用中に前立腺がんが進行した患者
  • 第二世代アンドロゲン受容体拮抗薬の治療歴がある患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤または他の補助刺激性もしくは共抑制性T細胞受容体を標的とした薬剤の治療歴がある患者臨床的に重要な心室性不整脈の既往がある患者
  • 前立腺がんに対する、ラジウムまたはその他治療目的での放射性医薬品の治療歴がある患者
  • 転移性去勢抵抗性前立腺がんに対するドセタキセルまたは別の化学療法の治療歴がある患者
  • 無作為割付け前4週間以内にがんに対するモノクローナル抗体治療を受けた患者
  • 無作為割付け前4週間以内に、前立腺がんに対するホルモン療法と同様の活性がある、またはPSAを減少させることが知られている漢方を使用した患者
  • 無作為割付け前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、または無作為割付け前4週間以内に他の治験薬の治験に参加したもしくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 骨画像にてsuper scanとなった患者
  • スクリーニング時来院から治験薬終投与後120日までにパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴がある患者

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)

パフォーマンスステータス(Performance Status:PS)は、全身状態の指標で、患者さんの日常生活の制限の程度を示します。米国の腫瘍学の団体が決めたECOG、Karnofsky、WHOなどの基準があります。

ECOG パフォーマンスステータス


PS 0全く問題なく活動できる 発病前と同じ日常生活が制限なく行える
PS 1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる 例:軽い家事、事務作業
PS 2歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない 日中の50%以上はベッド外で過ごす
PS 3限られた自分の身の回りのことしかできない 日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
PS 4全く動けない 自分の身の回りのことは全くできない 完全にベッドか椅子で過ごす

出典:Common Toxicity Criteria Version2.0 Publish Date April 30, 1999 (JCOGホームページより引用)

Karnofsky パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
正常の活動が可能。特別な看護が必要ない100正常。疾患に対する患者の訴えがない。臨床症状なし
90軽い臨床症状はあるが、正常活動可能
80かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
労働することは不可能。自宅で生活できて、看護はほとんど個人的な要求によるものである。様々な程度の介助を必要とする70自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能
60自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
身の回りのことを自分できない。施設あるいは病院の看護と同等の看護を必要とする。疾患が急速に進行している可能性がある40動けず、適切な医療および看護が必要
30全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
10死期が切迫している
0

WHO パフォーマンスステータス


スコア患者の状態
0全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限無く行える
1肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる。たとえば、軽い家事、事務など
2歩行可能で、自分の身の回りのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす
3限られた身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす
4全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす
5死亡

出典:国立がん研究センター東病院「患者さん向け治験情報」より

治験情報に関する注意点

治験は、治療を兼ねた臨床試験のことです。薬の元となる物質を動物実験などで有効性や安全性を確認した上で、ヒトに対して使用しても同様に安全で治療効果が予測されるもので行われますが、治験の時点ではまだ有効性や安全性が十分に確認できているわけではありません。有効性や安全性が科学的に証明された治療が、標準治療で、新しい治療が必ずしも最良の治療ではないということを理解してください。その一方で標準治療が確立していない、または薬の耐性ができ、効果が期待できる薬がなくなった患者さんにとって治験は新しい治療選択となる可能性もあります。

治験は「ヘルシンキ宣言」に基づく倫理的原則と、「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」を遵守して行われています。治験実施にあたり、日本では「医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)」という厳しいルールが定められています。これにより、治験に参加される方の利益が損なわれることがないよう、安全な手続きで治験は進められます。

治験情報を探すとき、治験を受けたいと思ったときは、まず治験とはどのようなものなのかを理解してください。
がんの治験情報をお探しの方に知ってほしい5つのこと

※多くの情報は、出典であるJAPIC-CTIUMIN-CTRに情報がある場合はそこから、転載しています。
※ここに掲載した情報は、JAPIC-CTIUMIN-CTRに登録された情報を元にし、一般の人でもわかりやすく解説しています。そのため、すべて情報を網羅しているものでも、情報に誤りがある場合もあります。

試験概要詳細

試験の名称転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)患者を対象に、MK-3475とエンザルタミドの併用投 与をプラセボとエンザルタミドの併用投与と比較する二重盲検無作為化第III相試験 (KEYNOTE-641)
試験の概要本試験の目的は、アビラテロン酢酸エステルの投与歴がない、又はアビラテロン酢酸エステルに不耐容であった若しくは疾患進行が認められた転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)男性患者を対象に、MK-3475とエンザルタミドの併用投与をプラセボとエンザルタミドの併用投与と比較する試験である
仮説1:MK-3475とエンザルタミドの併用投与は、プラセボとエンザルタミドの併用投与と比較して、全生存期間(OS)で優越性を示す
仮説2:MK-3475とエンザルタミドの併用投与は、プラセボとエンザルタミドの併用投与と比較して、Prostate Cancer Working Group(PCWG)が改編した固形がんの治療効果判定のためのガイドライン第1.1版(PCWG-modified RECIST 1.1)に基づき盲検下の独立中央画像判定機関(BICR)が評価した画像上の無増悪生存期間(rPFS)で優越性を示す
疾患名前立腺癌
試験薬剤名ペムブロリズマブ+エンザルタミド
用法・用量MK-3475(200mgQ3W)の投与は各コース(3週間)の1日目に実施し、最大35回(特定の中止基準に該当しない限りは約2年間)継続する。エンザルタミド(160mgPO QD)投与はMK-3475/プラセボの1コースの1日目と同じ日に開始し、中止基準(疾患進行など)に該当するまで1日1回投与する
対照薬剤名プラセボ+エンザルタミド
用法・用量プラセボ(Q3W)投与は各コース(3週間)の1日目に実施し、大35回(特定の中止基準に該当しない限りは約2年間)継続する。エンザルタミド(160mgPO QD)投与はMK-3475/プラセボの1コースの1日目と同じ日に開始し、中止基準(疾患進行など)に該当するまで1日1回投与する
試験のフェーズフェーズ3/phase3
試験のデザイン無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
目標症例数1200
適格基準
  • 組織学的又は細胞学的に、小細胞組織構造(小細胞癌)ではない前立腺腺癌であることが確認された患者
  • アンドロゲン除去療法中(又は、両側精巣摘出術後)の条件下で、スクリーニング前6ヵ月以内に前立腺癌の疾患進行と治験担当医師が判断した患者
  • 骨スキャンによる骨病変又はCT/MRIによる軟部組織病変のいずれかが記録されており、転移性疾患の根拠を有する患者
  • アビラテロン酢酸エステルの治療歴がない、又はアビラテロン酢酸エステルに不耐容であった若しくは疾患進行が認められた患者
  • 血清テストステロン値が50ng/dL未満(2.0nM未満)のアンドロゲン遮断状態の患者
  • 骨吸収抑制療法(ビスホスホネート製剤又はデノスマブが含まれるが、これらに限定しない)を受けている場合は、無作為割付け前4週間以上安定した用量で継続している患者
  • 治験期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、以下の内容に従うことに同意した患者:精子を提供しないこと。加えて、無精子[精管切除術又は医学的理由に不随するもの]が確認されない限り、避妊法の使用に同意すること
  • 男女を問わず他人に対して精液を移行させる可能性のあるあらゆる行為においても男性用コンドームを使用することに同意しなければならない
  • 放射線照射を受けていない軟部組織病変から新たに採取したコア又は切除生検検体(スクリーニング前12ヵ月以内に採取)を提出可能な患者。放射線照射を受けた部位では疾患進行した腫瘍から採取した検体であれば、許容される。骨病変のみ又は骨病変が主となる患者は、骨病変の検体を提出できることがある
  • 無作為割付け前7日以内に評価したEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)Performance Statusが0又は1の患者
  • 年齢:18歳以上
  • 性別:男性
除外基準
  • 過去3年以内に進行性又は治療が必要な他の悪性腫瘍を有する患者
  • 過去2年以内に全身性の治療(免疫調節剤、コルチコステロイド又は免疫抑制剤)を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者
  • 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法(プレドニゾロン換算で10mg/日超)や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
  • 無作為割付け前28日以内に大手術[前立腺に対する局所治療(前立腺生検は除く)を含む]を受け、毒性又は合併症から回復していない患者
  • 薬剤の吸収に影響を及ぼす消化管障害を有する患者(胃全摘、過去3ヵ月以内の活動性の消化性潰瘍など)又はカプセル又は錠剤を飲み込むことができない患者
  • 全身性の治療を必要とする活動性の感染症(結核など)を有する患者
  • 間質性肺疾患/肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な(非感染性の)間質性肺疾患/肺臓炎の既往を有する患者
  • 活動性のヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎(HBs抗原陽性)又は活動性のC型肝炎[HCV RNA(定性)陽性]を有する患者
  • 活動性の中枢神経系(CNS)への転移又は癌性髄膜炎を有する患者
  • MK-3475又は治験薬の添加剤に対する重度(Grade3以上)の過敏症を有する患者
  • 痙攣発作の既往を有する患者又は痙攣発作が発現しやすくなる可能性のある病態を有する患者
  • スクリーニング前12ヵ月以内に意識消失の既往を有する患者
  • スクリーニング時に低血圧(収縮期血圧が86mmHg未満)が認められた患者
  • スクリーニング時にコントロール不能な高血圧(収縮期血圧が170mmHgを超える、拡張期血圧が105mmHgを超える)が認められた患者
  • スクリーニング時の心電図で徐脈(心拍数が50bpm未満)が認められた患者
  • 過去にケトコナゾール服用中に前立腺癌が進行した患者
  • 第二世代アンドロゲン受容体拮抗薬(例:エンザルタミド、アパルタミド、darolutamide等)の治療歴を有する患者
  • 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2の薬剤又は他の補助刺激性若しくは共抑制性T細胞受容体(CTLA-4、OX-40、CD137等)を標的とした薬剤の治療歴を有する患者臨床的に重要な心室性不整脈の既往を有する患者
  • 前立腺癌に対する、ラジウム又はその他治療目的での放射性医薬品の治療歴を有する患者
  • mCRPCに対するドセタキセルまたは別の化学療法の治療歴を有する患者
  • 無作為割付け前4週間以内にがんに対するモノクローナル抗体治療を受けた患者
  • 無作為割付け前4週間以内に、前立腺癌に対するホルモン療法と同様の活性を有する、又はPSAを減少させることが知られている漢方(例:ノコギリヤシ)を使用した患者
  • 無作為割付け前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
  • 現在他の治験薬の治験に参加している、又は無作為割付け前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者
  • 骨画像にてsuper scanとなった患者
  • スクリーニング時来院から治験薬終投与後120日までにパートナーの妊娠を希望する男性患者
  • 同種組織/臓器の移植歴を有する患者
主要な評価項目有効性/efficacy
主要な評価方法全生存期間(OS):無作為割付けから原因を問わない死亡までの期間
無増悪生存期間(rPFS):無作為割付けから、画像上の疾患進行又は原因を問わない死亡のうちいずれか早い時点までの期間
副次的な評価項目安全性/safety
有効性/efficacy
副次的な評価方法がんに対する最初の次治療の開始又は死亡までの期間(TFST)
前立腺特異抗原(PSA)奏効率
PSA検出不能率
PCWG-modified RECIST 1.1に基づきBICRが評価した奏効率(ORR)及び奏効期間(DOR)
PSA進行までの期間
PCWG-modified RECIST 1.1の軟部組織に関する基準に基づきBICRが評価した画像上の軟部組織病変の疾患進行までの期間
Brief Pain Inventory-Short Form(簡易疼痛質問票縮小版)(BPI-SF)項目3「24時間以内に感じた最も強い痛みの程度」及び麻薬性鎮痛剤の使用Analgesic QuantificationAlgorithm(AQA)スコア]に基づく疼痛進行までの期間(TTPP)
症候性骨関連事象(SSRE)の初回発現までの期間
有害事象
有害事象による治験薬投与中止
予定試験期間2019年12月11日~2023年11月12日

出典:医薬品情報データベースiyakuSearchより