悪性リンパ腫　病型や悪性度、腫瘤の部位や大きさに応じた治療選択

監修：埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科准教授　塚崎邦弘先生

2018.9　取材・文：町口充

　超高齢社会となった現在、悪性リンパ腫の患者数は年々増えています。悪性リンパ腫は病型が極めて多く、進行のスピードや治療法もそれぞれの病型によって異なるのが特徴です。さらに、全身のあらゆる部位で発症するため、部位に応じた治療選択も大切です。近年、薬や治療法の開発が大きく前進し、一部の病型のリンパ腫の治療成績は飛躍的進歩をとげています。悪性リンパ腫の中でも、罹患率が高い病型や新たな治療法が登場してきた4種類の悪性リンパ腫の治療法を解説します。

悪性リンパ腫とは

　悪性リンパ腫は、生体の免疫機能を担う白血球の一種であるリンパ球ががん化する病気です。罹患数は1985年に人口10万人あたり5.5人だったのが年々増え続け、2010年には18.7人、2013年には20.2人にまで増加しています。ほかのがん種と比べても悪性リンパ腫の増え方は抜きん出ています。罹患数は、男性のほうが女性より少し多く、発症のピークは70歳代です。

　悪性リンパ腫という病名は、リンパ球のがんをまとめた総称で、実際にはさまざまな病型からなっています（表1参照）。WHO分類（2017年版）では80ほどの病型が示されており、大別すると、病気の発見者の名前にちなんで命名されたホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫に分けられ、日本では非ホジキンリンパ腫が9割ほどを占めています。

　悪性リンパ腫と同じ「血液のがん」である白血病の多くは、血液が作られる過程の未熟な白血球（顆粒球〔好中球、好酸球、好塩基球〕、単球、リンパ球〔Tリンパ球、Bリンパ球など〕）の細胞ががん化するのに対して、悪性リンパ腫では、がん化するのは、成熟したリンパ球がほとんどです（図1参照）。また、白血病はがん化した細胞が血液によって骨髄中から全身に運ばれるのに対して、悪性リンパ腫は、身体の特定の場所に腫瘤という塊をつくりやすい性質があります。腫瘤が発生する部位について大まかにいうと、免疫システムの防衛基地であるリンパ節に発生するタイプ、リンパ節の外の胃や骨髄などの臓器（節外臓器）に発生するタイプ、リンパ節と節外臓器の両方に発生するタイプが、それぞれ3分の1ずつあります。

　非ホジキンリンパ腫では、無治療の場合の予後（自然史）を予測する臨床分類として、悪性度によって、3つに分類されています。「低悪性度（インドレントリンパ腫）」はがん細胞の増殖速度が遅く年単位で病気が進行するもの、「中悪性度（アグレッシブリンパ腫）」は月単位で進行するもの、「高悪性度（高度アグレッシブリンパ腫）」は増殖速度が速く週単位で進行するものです。どの悪性度に分類されるかは、病型ごとにほぼ定められています。

図1　造血幹細胞と血液の分化

悪性リンパ腫の原因と発症

　悪性リンパ腫のはっきりとした原因は明らかになっていません。関与が考えられる要因には、遺伝子の異常、免疫亢進や免疫低下などの免疫異常、およびウイルスや細菌の感染がありますが、そのいくつかが次第に蓄積してから発症する「多段階発がん」であることが知られています。

　免疫異常による慢性の炎症が発症に関係しているという報告もあります。自己免疫疾患の1つである橋本病では甲状腺に慢性の炎症が起こりますが、甲状腺のB細胞リンパ腫の患者さんを調べたところ、95％以上が橋本病をもっていたという報告があります。橋本病の患者さんのうち悪性リンパ腫を発症するのは数％ですが、慢性の炎症から浸潤したリンパ球ががん化することによって悪性リンパ腫が発症することがあると考えられています。

　また、かつて国民病といわれた肺結核では、膿胸という胸腔内に膿性液が溜まる病状に至る人が多くいました。膿胸には手術などの処置が行われますが、遷延した膿胸の慢性炎症から数十年後に胸腔壁にEBウイルス（Epstein Barr Virus）が関与した悪性リンパ腫が発生する例が多く見られたのです。さらに、胃炎や胃潰瘍を引き起こすピロリ菌感染者の胃壁でも、悪性リンパ腫の危険性が高まることが指摘されています。

　最近注目されているのは、慢性関節リウマチと悪性リンパ腫との関係です。慢性関節リウマチの患者さんは悪性リンパ腫の発症リスクが高くなることが知られています。特に、慢性関節リウマチの第一選択薬の１つである免疫抑制剤のメトトレキサート（製品名：メソトレキセート、リウマトレックスなど）を服用していると、ときに悪性リンパ腫を発症することが報告され、重篤になると死に至るケースもあります。

　メトトレキサート関連の悪性リンパ腫は、メトトレキサートの服用を中止すると数割の患者さんで自然によくなることもわかっています。したがって、メトトレキサート服用中に発熱したり、リンパ節が腫れた場合などは、医師と相談して服用の中止を検討すべきでしょう。

悪性リンパ腫の症状

　悪性リンパ腫は自覚症状によって発見されるケースが少なくありません。首や脇の下、足の付け根などのリンパ節が、触れるとグリグリとした塊がわかるほどに腫れてきたために医療機関を受診し、悪性リンパ腫が見つかることがあります。また、健診で腹部や胸部の深い部分のリンパ節が腫れているのが指摘され、悪性リンパ腫が疑われることもあります。

　症状としては、発熱、盗汗（寝汗）、体重減少も重要です。この3つは、「B症状」と呼ばれる悪性リンパ腫の特徴的な全身症状です。これらの症状がない場合と区別して各ステージは（病期）、B期またはA期と分類されます。この3つの症状が出るのは、リンパ球の機能の1つに免疫応答があり、免疫応答を調節するときにサイトカインと呼ばれる特殊なタンパク質が放出されるためです。例えばインフルエンザに罹患したときは、免疫応答によりこのサイトカインが放出され、発熱などの症状が現れます。ところが、リンパ球のがん化が進むと免疫応答に狂いが生じ、サイトカインが過剰に継続して放出されるようになって発熱、盗汗（寝汗）、体重減少といった持続的な症状があらわれます。

悪性リンパ腫の検査

　悪性リンパ腫を疑う場合は、触診、血液検査、造影CT検査などを行います。最終的に悪性リンパ腫の診断と病型分類を確定するために欠かせないのが、リンパ節や腫瘍の一部を切り取って顕微鏡で観察する生検です。さらに、正確な組織型を知るためには細胞表面抗原マーカー検査、染色体検査、遺伝子検査も重要です。

　悪性リンパ腫は、全身のどの部位にも発症する可能性があるため、治療を始める前にはどの程度まで病気が広がっているかを調べるため、超音波検査、MRI検査、消化管内視鏡検査なども必要に応じて行いますが、ステージングと呼ばれる病期（ステージ）決定のためにはリンパ腫の広がりと悪性度を評価できるPET/CT検査は必須です。

　病気の勢いや悪性度を調べる検査として、血清LDH（乳酸脱水粗酵素）、CRP（C反応性タンパク）、可溶性インターロイキン2受容体の検査も重要です。このうちLDHはリンパ球が増殖すると数値が上昇するとともに、悪性度が高い悪性リンパ腫では数値が上がるため、治療方針を決定するうえでも大切な検査といえます。

　例えば、初診時にリンパ節が大きく腫れていてもLDHが正常値ならば急いで治療を開始しなくてもよい低悪性度である可能性が高く、また、逆にリンパ節が腫れてLDHも異常な高値を示している場合は高悪性度である可能性を考え、一刻も早く診断して治療を始めるためにそのまま入院することもあります。

　最終的な治療方針は、さまざまな検査による正確な病理診断と、病気の広がりや進行度による病期分類（表2参照）にもとづいて、腫瘍の部位や大きさ、全身状態と年齢を考慮のうえ、具体的な治療方法が選択されます。

悪性リンパ腫の治療

　悪性リンパ腫の治療では、がん化した細胞が有する膜表面の蛋白抗原または増殖するために重要な遺伝子やタンパク質をピンポイントで攻撃する分子標的薬が次々と登場し、従来からの抗癌剤、放射線療法と合わせて効果を上げています。このため、どの分子標的薬が効くタイプのリンパ腫なのかを見極めることが大切です。