肝臓がんの「分子標的薬による全身化学療法」服用の仕方と副作用とは?今後の動向は?

監修者古瀬純司(ふるせ・じゅんじ)先生
杏林大学医学部内科学腫瘍内科教授
1956年岐阜県生まれ。84年千葉大学医学部卒業。同大医学部附属病院第一内科研修医、清水厚生病院内科医、社会保険船橋中央病院内科医長などを経て92年、国立がんセンター東病院勤務。01年から1年間、アメリカのトーマス・ジェファーソン大学放射線部・腫瘍内科学客員研究員。08年より杏林大学医学部内科学腫瘍内科教授・同大病院がんセンター長に就任、現在に至る。

(名医が語る最新・最良の治療 肝臓がん 2012年12月25日初版発行)

がん細胞の増殖を抑えて生存期間を延長

 がん細胞の増殖や、がんに栄養を送る血管がつくられるのを抑えて、がんの成長を止める分子標的薬を用いた治療です。肝臓がんに対する全身投与では初めて有効性が認められました。

期待の分子標的薬「ソラフェニブ」とは?

がん細胞だけを狙い撃ちする分子標的薬

 ソラフェニブトシル酸塩(以下ソラフェニブ)は、肝臓がんに対し、唯一、全生存期間の延長が実証された薬です。すでに腎(じん)臓がんの治療に用いられていましたが、2009年に切除不能の肝臓がんに対して、健康保険の適用が承認されました。
 一般的な抗がん薬の治療では、薬を点滴で入れたり、注射したり、服用したりする方法がとられます。薬が病変だけでなく、全身に影響するため全身化学療法とも呼ばれます。しかし、肝臓がんでは長い間、外科的切除手術(肝切除)や、ラジオ波などを用いた経皮的治療、および肝動脈化学塞栓(そくせん)療法など、画像で見える病変のみを対象とする局所療法が中心でした。抗がん薬の全身投与は効果が難しい状況だったのです。
 肝臓がんは肝炎や肝硬変の状態にある肝臓にできるため、そもそも白血球や血小板数が減っています。そこに抗がん薬を使えば、抗がん薬の毒性が強く作用して、さらに白血球数や血小板数が減ってしまいます。
 また、抗がん薬の多くは肝臓で代謝されるため、もともと肝機能の低下している肝臓がん患者さんでは肝機能への影響が大きくなります。つまり、肝臓がんの場合、抗がん薬を全身投与しても薬の毒性というデメリットのみが出て、がんを攻撃する薬の効果というメリットは少なかったのです。そこが従来の抗がん薬の問題点でした。
 しかし、分子標的薬のソラフェニブは、主にがん細胞に特徴的な遺伝子やたんぱく質のみを標的とするので、これまでの薬と大きく違うといえます。

大規模臨床試験で有効性が認められた

肝臓がんの治療選択推移

 健康保険が認められたきっかけとなったのが、海外で行われた大規模な臨床試験「SHARP試験」です。2007年にASCO(米国臨床腫瘍(しゅよう)学会)という代表的ながんの学会で結果が発表されました。
 この試験では、ソラフェニブを服用したグループと、偽薬(プラセボ)を服用したグループとで有効性を比較していますが、その結果、ソラフェニブに全生存期間の延長や、がんの進行を抑える効果が認められたのです。
 肝臓がんはB型肝炎やC型肝炎などさまざまな原因で発症します。このSHARP試験は欧州を中心に行われましたが、肝臓がんの原因が異なるアジア圏でもソラフェニブの有効性を検討する必要がありました。そこで「Asian-Pacific試験」が日本を除くアジアで行われました。また、日本でも独自に試験が実施されています。いずれもソラフェニブの有効性が認められました。

●肝臓がんにおける従来の抗がん薬と分子標的薬の違い
抗がん薬 分子標的薬
・がん細胞と同時に正常な細胞も攻撃する
・重い副作用やがん細胞に耐性ができやすいため、長期投与は困難
・副作用は骨髄(こつずい)抑制、悪心(おしん)、嘔吐(おうと)などの消化器毒性、肝障害など、重い場合が多い
・薬は経口剤、注射剤など多数あるが、肝臓がんに有用性が証明されたものはない
・肝機能、白血球数や血小板数の低下で投与できない場合が多い
・がん細胞の増殖、血管新生にかかわる特定の遺伝子やたんぱく質だけを標的にする
・がん細胞の増殖を抑えることで、長期間の投与により効果が期待できる
・副作用は、皮膚障害、下痢、高血圧など特徴的なものが多いが、個人差がある
・現在、ソラフェニブのみが保険適用を承認されているが、多くの新しい薬剤が開発中
・腫瘍(しゅよう)の進行を抑えることで生存期間の延長が得られる

「変わらない」が7割 わずかだが完全に消える例も

ソラフェニブはがんの進行を抑える

 SHARP試験によると、全生存期間は、ソラフェニブを服用したほうがプラセボ(偽薬)より2.8カ月のびていました(ソラフェニブ群が10.7カ月、プラセボ群7.9カ月)。病変の縮小効果については、完全にがんが消えた(完全奏効)割合は0%、部分的に小さくなった(部分奏効)もわずか2.3%、変わらない(安定)が70.5%と高率でした。
 この臨床試験では0%という結果でしたが、完全にがんが消失することも、まったくないわけではありません。私自身もこれまでに画像上、複数の病変が消えた患者さんを2~3人経験しています。日本肝癌(がん)研究会などの学会や研究会でも、比較的大きな腫瘍が消えたという報告もされています。

一般的な抗がん薬と分子標的薬の違い

 ソラフェニブは、抗がん薬のなかの、分子標的薬というタイプに属する薬です。
 これまでの抗がん薬は、がん細胞の遺伝子が転写や複製する場所に作用して、がん細胞の分裂や増殖を抑えていました。これに対し、分子標的薬は、正常細胞のがん化やがん細胞の増殖、血管新生(後述)にかかわる特定の遺伝子やたんぱく質をターゲットにし、そこに作用することでがんをたたきます。
 実はこの「がん細胞に特異的」というところが大きなポイントです。これまでの抗がん薬はがん細胞だけでなく正常な細胞にも作用が及んでしまうので、効果もありましたが、副作用が強く出てしまうのが問題でした。
 それに対し、分子標的薬はがん細胞の中の特定の遺伝子やたんぱく質にピンポイントで作用するため、がん細胞だけを狙い撃ちすることができます。そのため、抗がん薬でおこるような重い副作用症状はみられません。ただし、分子標的薬に特徴的な副作用はあるので、投与には慎重を期す必要があります。

「がんの増殖を止める」のがこの薬の大きな特徴

ソラフェニブによる化学療法の適応

 ソラフェニブには、がん細胞の増殖を抑える作用と、がんに酵素や栄養を送る血管の増殖を抑える作用の二つの作用があります。この相乗効果によって、肝臓がんへの治療効果が高まっていると考えられています。
(1)がん細胞の増殖を抑える
 がん細胞は、細胞の増殖に関係するRafというたんぱく質が異常に活性化しています。ソラフェニブはこのRafに強力に作用することで、がん細胞の増殖を抑えます。
(2)血管の増殖を抑える
 がん細胞は成長や増殖に必要な酸素や栄養を補給するため、血管を新しくつくり出します。これを血管新生といいますが、ソラフェニブは血管内皮成長因子を特に阻害することで、新しい血管ができるのを抑え、がん細胞への栄養経路を絶ちます。

ソラフェニブはがん細胞の増殖と血管新生を抑える

がんが縮小すれば次の治療につながることも

 ソラフェニブのもち味は、「がんの増殖を抑える」ところにあり、いってみれば、がんはなくならないけれど、大きくならない、という状態を維持する薬なのです。実際、先のSHARP試験で報告された結果はがんが消失したというのではなく、ほとんどが一部小さくなったり、あまり変わらなかったりしたというものでした。
 しかし、それこそが肝臓がん治療において大きな第一歩なのです。薬でがんが小さくなれば、肝切除など、別の治療に移行することも可能になります。ソラフェニブにがんを根治させる力はありませんが、肝臓がん治療にそうした新たな展開が期待されるといえます。

ほかの治療が難しいときに検討される治療

ソラフェニブが非常によく効いた例

 ソラフェニブは、門脈などの血管にがん細胞が入り込んでいる脈管侵襲(みゃっかんしんしゅう)があったり、がんが大きく育ったりして(巨大腫瘍)、手術や局所療法が難しい患者さんや、それらの治療をしても効果が認められなかった患者さん、また肝臓以外の臓器に転移(遠隔転移)が認められた患者さんに用いられます。
 もともと肝臓がんはほかの臓器に転移しにくいこともあり、初発時に遠隔転移を認める割合は全体の5%ほどです。
 ソラフェニブが適応となる肝障害度はChild-Pugh分類でAと、肝機能が良好な患者さんが対象となります。それは、これまでに行われた臨床試験のほとんどが肝障害度Aを対象としていて、肝機能が良好な患者さんでのみ、ソラフェニブの有効性が検証されているためです。
 Child-Pugh分類でBの患者さんについては、肝臓への影響や有効性が検証されていないため、慎重に扱う必要があります。Child-Pugh分類Cの肝機能が不良の場合は、治療のメリットがなく、ソラフェニブの治療は避けるべきです。
 ソラフェニブは現在、決められた医療機関で、がんの薬物療法の専門医の管理のもとで使用するという決まりがあります。どこの医療機関でも治療が受けられるというわけではないので、注意してください。当院でも積極的にソラフェニブの治療を行っていますし、開発中の新しい薬剤の治験も行っています。

●高額療養費制度を利用する

 ソラフェニブは錠剤(飲み薬)です。自宅で普通の生活を送りながら治療でき、注射針を刺さなくて済むので、痛みもなく、体に傷も残りません。患者さんにとっては負担の少ない治療法といえます。しかし費用の面では大きな負担を感じるかもしれません。
 ソラフェニブの薬価はとても高く、1日当たり約2万円かかります。健康保険適用なので3割負担だとしても、患者さんにとっては大きな金額です。そのため、患者さんには「高額療養費制度」などを利用してもらっています。
 それでも、効果が続く限り、服用が長期間に及ぶことになるので、負担も大きくなります。患者さんが何をいちばん望んでいるかは、患者さんごとに違います。症状だけでなく、患者さんにそれぞれの状況に応じて治療に望むのが、私たち腫瘍内科の役目だと思っています。

服用の仕方と副作用とは?

 1日2回、1回2錠を服用します。
 最初は1週間に1回受診して、効果や副作用の程度を調べます。
 飲み薬である分、自己管理が大切です。

担当医、看護師、薬剤師が数回にわたって説明する

1日2回計4錠を服用

 ソラフェニブの治療の流れは、1回2錠(1錠200mg)を1日2回服用するだけです。最初の服用のときには副作用などの状態をみるため、入院するという医療機関もあるようですが、当院では原則、最初から外来で進めています。
 最初の服用から1カ月間は、1週間に1回受診し、血液検査や血圧測定などを行ったうえで、主に副作用の状態を確認します。
 2カ月後からは少し期間をおき、2週間に1回の間隔で受診してもらいます。診察と血液検査が診療の中心ですが、薬の処方は2週間分として、このときに次の分の薬を処方することになります。
 2~3カ月に1回CTを撮って、がんの大きさの状態を確認します。

脂っこい食事は控え、飲み忘れたらそのままに

脂肪分の多い食事の前後は服用を避ける

 飲み薬というと安易に考えがちですが、実は、それだけ自己管理が大切になります。当院では治療前に担当医がまず概要を説明したあと、看護師や服薬指導の薬剤師が2、3回にわたって患者さんと面接し、ソラフェニブの服薬の仕方や副作用が出たときの対応などについてお話しします。このようにくり返し説明することで、理解を深めてもらいます。
 服用に当たっての細かい注意点としては、次のようなものがあります。
 まず、高脂肪の食事をとると薬の作用が弱まることがあるので、揚げものや脂っこい食べ物は控えるか、食べるときは食前1時間から食後2時間までの服用は避けます。
 また、飲み忘れた場合、その1回分はお休みとし、次回からまたいつもどおり飲みます。気づいたときにあわてて飲んだり、次に2回分まとめて飲んだりするのは厳禁です。
 そのほかの日常生活については、あまり制限をしないというのが、当院の考え方です。ソラフェニブの治療は長期戦になるので、生活に制約をつくってしまうと続きません。普通に生活してほしいと、患者さんにはお願いしています。

副作用は軽度なら治療継続 重度なら減薬や休薬を検討

 ソラフェニブの治療では、「いかに長く続けられるか」が鍵となります。そのためには副作用対策がとても大事です。患者さんのなかには、飲むのをやめてみましょうと医師からいわれるのが怖くて、重い副作用があっても飲み続けてしまう人もいます。場合によっては一時的に薬をやめて、副作用が改善してから再開したほうがよいことも少なくありませんから、副作用がつらいときは、担当医に相談することが重要です。
 おこりうる副作用(有害事象)としては、手足症候群(手足皮膚反応)や高血圧、下痢、疲労感、アレルギーなどがあります。前出のSHARP試験では、重い副作用は手足症候群が8%、下痢が11%、疲労感が10%認められました。副作用の多くは、服用を始めてから1、2週間以内におこるとされています。
 症状が軽度であれば、副作用対策をとることで治療を続けることができます。症状が重いときは、一時的に休薬するなどの対応が必要になります。患者さんの状態を鑑(かんが)みて、投与量を減らしたり、休薬期間を設けたりするのは、われわれ腫瘍内科医の重要な役目です。
 当院では、そういう調整を図るほか、予想される副作用に対しては、前もって患者さんに下痢止めやステロイド薬、抗ヒスタミン薬などの軟膏(なんこう)をお渡ししています。それを使用上の注意を守りながら適宜使ってもらいます。
 なお、こうした副作用の情報、特に「どんな症状があったときに連絡をすべきか」、「何かあったときにつながる連絡先」については、担当医や看護師、薬剤師などからあらかじめ聞いておくことが大切です。

手足症候群、高血圧、下痢など副作用の症状と対策

 主な副作用の症状と対策は、次のようになります。
(1)手足症候群  頻度が高く、軽症なら6~7割、重症なら1~2割にみられるのが、手足症候群です。これは手のひらや足のうらにみられる皮膚障害のことで、皮膚が赤くなって皮がむけたり、ただれたりします。
 症状が重くなると痛みが出たり、ものが持てなくなったりします。靴が履けなくなることもあります。薬を飲んでいる間はよくなりませんが、休薬すれば1~2週間程度で改善します。
 対策としては、強めのステロイド薬の塗り薬を使います。またソラフェニブの服用を始めたときから保湿薬や尿素の軟膏を塗ります。これまで手足症候群は治療中断や中止の原因となる副作用でした。これらの対策で発症の予防や症状を軽くすることができ、治療を止めなければならない患者さんは減っています。
(2)高血圧  予防は難しく、血圧が高くなったら薬でコントロールします。もともと血圧が高い人でも降圧薬で血圧が安定している人ならソラフェニブを服用できますが、通常よりも注意が必要です。
(3)下痢  下痢は下痢止めで対応しますが、もともとの体質で下痢になりやすい人は、刺激のある食べ物を避けるなど、食生活に気をつけてもらいます。
 そのほか、ソラフェニブが保険診療で使われてから、間質性肺炎が問題となりました。頻度は低いものの、呼吸困難、乾いたせき、発熱などの呼吸器症状に注意が必要です。また、肝臓がんでの適応が承認されてから、肝機能が急速に悪化するケースが報告されており、治療開始から1カ月間は特に注意するよう注意喚起が行われました。

ソラフェニブの主な副作用(日本の場合) 主な副作用の予防と対策

今後の動向は?

 現在は分子標的薬単独の治療ですが、今後は従来の抗がん薬との併用や、ほかの治療法と組み合わせていくことも検討されています。

ソラフェニブの新しい展開 比較試験が進行中

ソラフェニブ治療の基本情報

 ソラフェニブはまだ新しい薬なので、患者さんに用いる条件も限られています。現在はソラフェニブ単独の治療ですが、今後はほかの治療との組み合わせや、患者さんに対してより広く使えるようになることなども含め、さまざまな展開が期待されています。
 そのため、当院も参加してさまざまな試験が行われている最中です。その結果を治療にいかすには、今少し時間がかかるでしょう。
●肝動脈化学塞栓療法との併用について
 ソラフェニブの新しい使用法として、肝動脈化学塞栓療法との併用療法があります。具体的には、「肝動脈化学塞栓療法と併用してソラフェニブを投与するという方法」が、現在、世界中で臨床試験が行われています。これらの試験結果や中間報告をみると、「効果なし」と「効果があり」という相反する結果が出ていますが、これは試験によって薬の投与法や期間、対象者などが違っているためです。今後は無効・有効データを検証し、どう使えば有効なのかを、よく検討する必要があります。
●肝動注化学療法との併用について
 肝動注化学療法との併用については国内で検討が進んでいます。これは「肝動注化学療法とソラフェニブ」と、「ソラフェニブ単独」とでの有効性を比較しているもので、結果が出るのはもう少し先になりそうです。
●術後補助化学療法について
 肝切除をしたあとにソラフェニブを用いる術後補助化学療法についても、日本を含めた国際共同で試験が進行中です(STORM試験)。